解放军文职招聘考试热原

 热原

1．定义  注射后能引起人体特殊致热反应的物质，称为热原（pyrogen）。大多数细菌都能产生热原，致热能力最强的是革兰阴性杆菌，霉菌甚至病毒也能产生热原。热原是微生物的一种内毒素（endotoxin），存在于细菌的细胞膜和固体膜之间，是磷脂、脂多糖和蛋白质的复合物。其中脂多糖是内毒素的主要成分，因而大致可认为热原=内毒素=脂多糖。脂多糖组成因菌种不同而不同。热原的分子量一般为1×10⁶左右。

含有热原的注射液注入体内后，大约半小时就能产生发冷、寒战、体温升高、恶心呕吐等不良反应，严重者出现昏迷、虚脱，甚至有生命危险。有人认为细菌性热原自身并不引起发热，而是由于热原进入体内后使体内多形性核白细胞及其他细胞释放一种内源性热原，作用于视丘下部体温调节中枢，可能引起5-羟色胺的升高而导致发热。

2．热原的性质

（1）耐热性：热原在60℃加热1h不受影响，100℃加热也不降解，但在250℃、30~45min；200℃、60min或180℃、3~4h 可使热原彻底破坏。在通常注射剂的热压灭菌法中热原不易被破坏。

（2）过滤性：热原体积小，约为1~5nm，一般的滤器均可通过，即使微孔滤膜，也不能截留，但可被活性炭吸附。

（3）水溶性：由于磷脂结构上连接有多糖，所以热原能溶于水。

（4）不挥发性：热原本身不挥发，但在蒸馏时，可随水蒸气中的雾滴带入蒸馏水，故应设法防止。

（5）其他：热原能被强酸强碱破坏，也能被强氧化剂，如高锰酸钾或过氧化氢等破坏，超声波及某些表面活性剂（如去氧胆酸钠）也能使之失活。

3．热原的主要污染途径

（1）注射用水：是热原污染的主要来源。尽管水本身并非是微生物良好的培养基，但易被空气或含尘空气中的微生物污染。若蒸馏设备结构不合理，操作与接收容器不当，贮藏时间过长易发生热原污染问题。故注射用水应新鲜使用，蒸馏器质量要好，环境应洁净。

（2）原辅料：特别是用生物方法制造的药物和辅料易滋生微生物，如右旋糖苷、水解蛋白或抗生素等药物，葡萄糖、乳糖等辅料，在贮藏过程中因包装损坏而易污染。

（3）容器、用具、管道与设备等：如未按GMP要求认真清洗处理，常易导致热原污染。

（4）制备过程与生产环境：制备过程中室内卫生差，操作时间过长，产品灭菌不及时或不合格，均增加细菌污染的机会，从而可能产生热原。

（5）输液器具：有时输液本身不含热原，而往往由于输液器具（输液瓶，乳胶管、针头与针筒等）污染而引起热原反应。

4．热原的去除方法

（1）高温法：凡能经受高温加热处理的容器与用具，如针头、针筒或其他玻璃器皿，在洗净后，于250℃加热30min以上，可破坏热原。

（2）酸碱法：玻璃容器、用具可用重铬酸钾硫酸清洗液或稀氢氧化钠液处理，可将热原破坏。热原亦能被强氧化剂破坏。

（3）吸附法：注射液常用优质针剂用活性炭处理，用量为0.05%~0.5%（W/V）。此外，将0.2%活性炭与0.2%硅藻土合用于处理20%甘露醇注射液，除热原效果较好。

（4）离子交换法：国内有用#301弱碱性阴离子交换树脂10%与#122弱酸性阳离子交换树脂8%，成功地除去丙种胎盘球蛋白注射液中的热原。

（5）凝胶过滤法：用二乙氨基乙基葡聚糖凝胶（分子筛）制备无热原去离子水。

（6）反渗透法：用反渗透法通过三醋酸纤维膜除去热原，这是近几年发展起来的有使用价值的新方法。

（7）超滤法：一般用3.0~15nm超滤膜除去热原。如超滤膜过滤10%~15%的葡萄糖注射液可除去热原。Sulliven等采用超滤法除去β-内酰胺类抗生素中内毒素等。

（8）其他方法：采用二次以上湿热灭菌法，或适当提高灭菌温度和时间，处理含有热原的葡萄糖或甘露醇注射液亦能得到热原合格的产品。微波也可破坏热原。