注射液的配制与过滤
1．注射液的配制
（1）配制用具的选择与处理：常用装有搅拌器的夹层锅配液，以便加热或冷却。配制用具的材料有：玻璃、耐酸碱搪瓷、不锈钢、聚乙烯等。配制浓的盐溶液不宜选用不锈钢容器；需加热的药液不宜选用塑料容器。配制用具用前要用硫酸清洁液或其他洗涤剂洗净，并用新鲜注射用水荡洗或灭菌后备用。操作完毕后立即刷洗干净。
（2）配制方法：分为浓配法和稀配法两种。将全部药物加入部分溶剂中配成浓溶液，加热或冷藏后过滤，然后稀释至所需浓度，此谓浓配法，此法可滤除溶解度小的杂质。将全部药物加入所需溶剂中，一次配成所需浓度，再行过滤，此谓稀配法，可用于优质原料。
（3）注意事项：①配制注射液时应在洁净的环境中进行，一般不要求无菌，但所用器具及原料附加剂尽可能无菌，以减少污染；②配制剧毒药品注射液时，严格称量与校核，并谨防交叉污染；③对不稳定的药物更应注意调配顺序（先加稳定剂或通惰性气体等），有时要控制温度与避光操作；④对于不易滤清的药液可加0.1%~0.3%活性炭处理，小量注射液可用纸浆混炭处理。活性炭常选用一级针用炭或“767”型针用炭，可确保注射液质量。使用活性炭时还应注意其对药物（如生物碱盐等）的吸附作用，要通过加炭前后药物含量的变化，确定能否使用。活性炭在酸性溶液中吸附作用较强，最高吸附能力可达1∶0.3，在碱性溶液中有时出现“胶溶”或脱吸附，反而使溶液中杂质增加，故活性炭最好用酸碱处理并活化后使用。
配制油性注射液，常将注射用油先经
2．注射液的过滤 注射液的滤过靠介质的拦截作用，其过滤方式有表面过滤和深层过滤。表面过滤是过滤介质的孔道小于滤浆中颗粒的大小，过滤时固体颗粒被截留在介质表面，如滤纸与微孔滤膜的过滤作用。深层过滤是介质的孔道大于滤浆中颗粒的大小，但当颗粒随液体流入介质孔道时，靠惯性碰撞、扩散沉积以及静电效应被沉积在孔道和孔壁上，使颗粒被截留在孔道内。
（1）影响过滤的因素：假定过滤时液体流过致密滤渣层的间隙，且间隙为均匀的毛细管聚束，此时液体的流动遵循Poiseuile公式：
（3-15）
式中，V—过滤容量；P—操作压力；r—流过层中毛细管半径；L—毛细管长度；η—液体粘度。V/t即为过滤速度，由此可知影响过滤速度的因素有：①操作压力越大，滤速越快；②孔隙越窄，阻力越大，滤速越慢；③过滤速度与滤器的表面积成正比（这是在过滤初期）；④粘度愈大，滤速愈慢；⑤滤速与毛细管长度成反比，因此沉积的滤饼量愈多，滤速愈慢。
根据以上因素，增加滤速的方法有：①加压或减压以提高压力差；②升高滤液温度以降低粘度；③先进行预滤，以减少滤饼厚度；④设法使颗粒变粗以减少滤饼阻力等。
（2）滤介质与助滤剂：过滤介质亦称滤材，为滤渣的支持物。过滤介质的种类很多，其性质不同，用途及效率也不同。过滤介质应由惰性材料制成，既不与滤液起反应，也不吸附或很少吸附滤浆中的有效成分；耐酸、耐碱、耐热，适用于过滤各种溶液；过滤阻力小、滤速快、反复应用易清洗；应具有足够的机械强度；价廉、易得。常用的过滤介质有：
1）滤纸：分为普通滤纸和分析用滤纸，其致密性与孔径大小相差较大。普通滤纸孔径为1~7μm，常用于少量液体制剂的过滤。经环氧树脂和石棉处理的为α-纤维素滤纸，其强度和过滤性能均有所提高。
2）脱脂棉：过滤用的脱脂棉应为长纤维，否则纤维易脱落，影响滤液的澄清，适用于口服液体制剂的过滤。
3）织物介质：包括棉织品（纱布、帆布等）常用于精滤前的预滤；丝织品（绢布），既可用于一般液体的过滤，也可用于注射剂的脱碳过滤；合成纤维类（尼龙、聚酯等）耐酸碱性强，不易被微生物污染，常用做板框压滤机的滤布。
4）烧结金属过滤介质：系将金属粉末烧结成多孔过滤介质，用于过滤较细的微粒。如以钛粉末烧结的滤器，用于注射剂的初滤。
5）多孔塑料过滤介质：系将聚乙烯、聚丙烯等用烧结法制备的管状滤材，优点是化学性质稳定、耐酸碱、耐腐蚀，缺点是不耐热。孔径有1、5、7μm等，其中1μm可用于注射剂的过滤。
6）垂熔玻璃过滤介质：系将中性硬质玻璃烧结而成的孔隙错综交叉的多孔型滤材。广泛用于注射剂的过滤。
7）多孔陶瓷：用白陶土或硅藻土等烧结而成的筒式滤材，有多种规格，主要用于注射剂的精滤。
8）微孔滤膜：是高分子薄膜过滤材料，厚度为0.12~0.15μm，孔径从0.01~14μm，有多种规格。包括醋酸纤维素酯膜、硝酸纤维素酯膜、醋酸纤维酯和硝酸纤维酯的混合膜、聚氯乙烯膜、聚酰胺膜、聚碳酸酯膜等。微孔滤膜主要用于注射剂的精滤和除菌过滤。特别使用于一些不耐热产品，如胰岛素、辅酶等。此外还可用于无菌检查，灵敏度高，效果可靠。
若滤浆中含有极细微粒时，在过滤介质上形成一致密的滤饼而堵塞孔道，使过滤无法进行；另外在滤浆中含有粘性或高度可压缩性颗粒时，形成的滤饼对滤液的阻力很大。此时可将某种质地坚硬的，能形成疏松滤渣层的另一种固体颗粒加入滤浆中，或将其制成糊状物铺于过滤介质表面，用以形成较疏松的滤饼，使滤液得以畅流，此固体颗粒称为助滤剂。其作用就是减少过滤的阻力。
常用的助滤剂有：①硅藻土，主要成分为二氧化硅，有较高的惰性和不溶性，是最常用的助滤剂；②活性炭，常用于注射剂的过滤，有较强的吸附热原、微生物的能力，并具有脱色作用。但它能吸附生物碱类药物，应用时应注意其对药物的吸附作用；③滑石粉，吸附性小，能吸附溶液中过量不溶性的挥发油和色素，适用于含粘液、树胶较多的液体。在制备挥发油芳香水剂时，常用滑石粉作助滤剂。但滑石粉很细，不易滤清；④纸浆，有助滤和脱色作用，中药注射剂生产中应用较多，特别用于处理某些难以滤清的药液。
（3）过滤装置：过滤装置主要有：
1）一般漏斗类：常用的有玻璃漏斗和布氏漏斗，常用滤纸、长纤维的脱脂棉
以及绢布等做过滤介质，适用于少量液体制剂的预滤，如脱碳过滤等。
2）垂熔玻璃滤器：分为垂熔玻璃漏斗、滤器及滤棒三种。按过滤介质的孔径
分为1~6号，生产厂家不同，代号亦有差异。国内几家厂家生产的垂熔玻璃滤器规格见表3-6。
表3-6 国产垂熔玻璃滤器规格比较
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上海玻璃厂 |
长春玻璃厂 |
天津滤器厂 |
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滤器号 |
滤板孔径/μm |
滤板号 |
滤板孔径/μm |
滤棒号 |
滤棒孔径/μm |
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1 |
80～120 |
G1 |
20～30 |
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80～120 |
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2 |
40～80 |
G2 |
10～15 |
|
40～80 |
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3 |
15～40 |
G3 |
4.5～9 |
|
15～40 |
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4 |
5～15 |
G4 |
3～4 |
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5～15 |
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5 |
2～5 |
G5 |
1.5～2.5 |
|
2～5 |
|
6 |
＜2 |
G6 |
＜1.5 |
|
＜2 |
3号和G2号多用于常压过滤，4号和G3号多用于减压或加压过滤，6号以及G5、G6号作无菌过滤用。
垂熔玻璃滤器的优点是化学性质稳定（强碱和氢氟酸除外）；吸附性低，一般不影响药液的pH；易洗净，不易出现裂漏，碎屑脱落等现象。缺点是价格高，脆而易破。使用时可在垂熔漏斗内垫上一稠布或滤纸，可防污物堵塞滤孔，也有利于清洗，可提高滤液的质量。这种滤器，操作压力不得超过98.06kPa（
3）砂滤棒：国产的主要有两种，一种是硅藻土滤棒，另一种是多孔素瓷滤棒。硅藻土滤棒质地疏松，一般适用于粘度高、浓度大的药液。根据自然滤速分为粗号（500ml/min以上）、中号（500～300ml/min）、细号（300ml/min以下）。注射剂生产常用中号。多孔素瓷滤棒质地致密，滤速比硅藻土滤棒慢，适用于低粘度的药液。
砂滤棒价廉易得，滤速快，适用于大生产中粗滤。但砂滤棒易于脱砂，对药液吸附性强，难清洗，且有改变药液pH现象，滤器吸留滤液多。砂滤棒用后要进行处理。
4）板框式压滤机：由多个中空滤框和实心滤板交替排列在支架上组成，是一种在加压下间歇操作的过滤设备。此种滤器的过滤面积大，截留的固体量多，且可在各种压力下过滤。可用于粘性大、滤饼可压缩的各种物料的过滤，特别适用于含少量微粒的滤浆。在注射剂生产中，多用于预滤用。缺点是装配和清洗麻烦，容易滴漏。
5）微孔滤膜过滤器：以微孔滤膜作过滤介质的过滤装置称为微孔滤膜过滤器。常用的有圆盘形和圆筒形两种，圆筒形内有微孔滤膜过滤器若干个，过滤面积大，适用于注射剂的大生产。
微孔滤膜过滤器的优点：①微孔孔径小，截留能力强，有利于提高注射剂的澄明度；②孔径大小均匀，即使加快速度，加大压力差也不易出现微粒“泄漏”现象；③在过滤面积相同、截留颗粒大小相同的情况下，微孔滤膜的滤速比其他滤器（垂熔玻璃漏斗、砂滤棒）快40倍；④滤膜无介质的迁移，不会影响药液的pH，不滞留药液；⑤滤膜用后弃去，不会造成产品之间的交叉感染。缺点：易堵塞，有些滤膜化学性质不理想。
滤膜的理化性质：①热稳定性，纤维素混合酯滤膜在干热
目前使用微孔滤膜生产的品种有葡萄糖大输液、右旋糖酐注射液、维生素（C、B、K等）、肾上腺素、硫（盐）酸阿托品、盐酸异丙嗪等。对不耐热的产品，可用0.3μm或0.22μm的滤膜作无菌过滤，如胰岛素。
6）其他：另外还有超滤装置、钛滤器、多孔聚乙烯烧结管过滤器等。
在注射剂生产中，一般采用二级过滤，先将药液用常规的滤器如砂滤棒、垂熔玻璃漏斗、板框压滤器或加预滤膜等办法进行预滤后才能使用滤膜过滤，即可将膜滤器串联在常规滤器后作末端过滤之用。但还不能达到除菌的目的，过滤后还需灭菌。
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