混合
1．混合（mixing） 把两种以上组分的物质均匀混合的操作统称为混合。混合操作以含量的均匀一致为目的，是保证制剂产品质量的重要措施之一。固体的混合不同于互溶液体的混合，是以固体粒子作为分散单元，因此在实际混合过程中完全混合几乎办不到。为了满足混合样品中各成分含量的均匀分布，尽量减小各成分的粒度，常以微细粉体作为混合的主要对象。
2．混合度的表示方法 混合度是表示物料混合均匀程度的指标。固体间的混合只能达到宏观的均匀性，因此常常以统计分析的混合限度作为完全混合状态的基准比较表示实际的混合程度。
（1）标准偏差或方差：标准偏差σ或方差σ2是较常用的简单方法。
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（4-6）
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（4-7）
式中，n—抽样次数，Xi—某一组分在第i次抽样中的分率（重量或个数），
—样品中某一组分的平均分率（重量或个数），以表示某一组分的理论分率。计算结果，σ或σ2值越小，越接近于平均值，这些值为0时，此混合物达到完全混合。在σ、σ2的计算过程中，受取样次数、取样位置、加入分率等的影响，具有随机误差。
（2）混合度（degree of mixing）：能有效地反映混合物的均匀程度，可用Lacey式描述。
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（4-8）
式中，M—混合度； —两组分完全分离状态下的方差，即 ；
—两组分完全均匀混合状态下的方差，即 ，n为样品中固体粒子的总数；
—混合时间为t时的方差， ，N为样品数。
完全分离状态时： （4-9）
完全混合均匀时： （4-10）
一般混合状态下，混合度M介于0～1之间。在混合过程中，可以随时测定混合度，找出混合度随时间的变化关系，从而把握和研究各种混合操作的控制机理及混合速度等。
3．混合机理 混合机内粒子经随机的相对运动完成混合，混合机理概括起来有Lacey 提出的三种运动方式。
（1）对流混合（convective mixing）：固体粒子群在机械转动的作用下，产生较大的位移时产生的总体混合。
（2）剪切混合（shear mixing）：由于粒子群内部力的作用结果，产生滑动面，破坏粒子群的团聚状态而进行的局部混合。
（3）扩散混合（diffusive mixing）：由于粒子的无规则运动，在相邻粒子间发生相互交换位置而进行的局部混合。
上述的三种混合方式在实际的操作过程中并不是独立进行，而是相互联系的。只不过所表现的程度因混合器的类型、粉体性质、操作条件等不同而存在差异而已。一般来说，在混合开始阶段以对流与剪切混合为主导作用，随后扩散的混合作用增加。必须注意，混合不同粒径的、自由流动的粉体时常伴随分离而影响混合程度。
4．混合的影响因素 在混合机内多种固体物料进行混合时往往伴随着离析现象（segregation），离析是与粒子混合相反的过程，防碍良好的混合，也可使已混合好的物料重新分层，降低混合程度。在实际的混合操作中影响混合速度及混合度的因素很多，归纳起来有物料因素、设备因素、操作因素等。
（1）物料粉体性质的影响：物料的粉体性质，如粒度分布、粒子形态及表面状态、粒子密度及堆密度、含水量、流动性（休止角、内部摩擦系数等）、粘附性、团聚性等都会影响混合过程。特别是粒径、粒子形态、密度等在各个成分间存在显著差异时，混合过程中或混合后容易发生离析现象而无法混合均匀。一般情况下，小粒径、大密度的颗粒易于在大颗粒的缝隙中往下流动而影响均匀混合；球形颗粒容易流动而易产生离析；当混合物料中含有少量水分可有效地防止离析。一般来说，粒径的影响最大，密度的影响在流态化操作中比粒径更显著。各成分的混合比也是非常重要的因素，混合比越大，混合度越小。
（2）设备类型的影响：混合机的形状及尺寸，内部插入物（挡板、强制搅拌等），材质及表面情况等。应根据物料的性质选择适宜的混合器。
（3）操作条件的影响：物料的充填量，装料方式，混合比，混合机的转动速度及混合时间等。V型混合机的装料量占容器体积的30 %左右时，σ值最小。转动型混合机的转速过低时，粒子在物料层表面向下滑动，各成分粒子的粉体性质差距较大时易产生分离现象；转速过高时，粒子受离心力的作用随转筒一起旋转而几乎不产生混合作用。适宜转速一般取临界转速的0.7～0.9倍。各成分间密度差及粒度差较大时，先装密度小的或粒径大的物料后装密度大的或粒径小的物料，并且混合时间应适当。
为了达到均匀的混合效果，以下一些问题，必须给予充分考虑：
（1）各组分的混合比例：比例相差过大时，难以混合均匀，此时应该采用等量递加混合法（又称配研法）进行混合，即量小药物研细后，加入等体积其他细粉混匀，如此倍量增加混合至全部混匀，再过筛混合即成。
“倍散”系指在小剂量的剧毒药中添加一定量的填充剂制成的稀释散。稀释倍数由剂量而定：剂量0.l～
（2）各组分的密度：各组分密度差异较大时，应避免密度小者浮于上面，密度大者沉于底部而不易混匀。但当粒径小于30μm时粒子的密度大小将不会成为导致分离的因素。
（3）各组分的粘附性与带电性：有的药物粉末对混合器械具有粘附性，影响混合也造成损失，一般应将量大或不易吸附的药粉或辅料垫底，量少或易吸附者后加入。混合时摩擦起电的粉末不易混匀，通常加少量表面活性剂或润滑剂加以克服，如硬脂酸镁、十二烷基硫酸钠等具有抗静电作用。
（4）含液体或易吸湿成分的混合：如处方中含有液体组分时，可用处方中其他固体组分或吸收剂吸收该液体至不润湿为止。常用的吸收剂有磷酸钙、白陶土、蔗糖和葡萄糖等。若含有易吸湿组分，则应针对吸湿原因加以解决。如结晶水在研磨时释放而引起湿润，则可用等摩尔无水物代替；若某组分的吸湿性很强（如胃蛋白酶等），则可在低于其临界相对湿度条件下，迅速混合并密封防潮；若混合引起吸湿性增强，则不应混合，可分别包装。
（5）形成低共熔混合物：有些药物按一定比例混合时，可形成低共熔混合物而在室温条件下出现润湿或液化现象。药剂调配中可发生低共熔现象的常见药物有水合氯醛、樟脑、麝香草酚等，以一定比例混合研磨时极易润湿、液化，此时尽量避免形成低共熔物的混合比。
5．混合方式与设备 实验室常用的混合方法有搅拌混合、研磨混合、过筛混合。在大批量生产时多采用搅拌或容器旋转方式，以产生物料的整体和局部的移动而实现均匀混合的目的。固体的混合设备大致分为两大类，即容器旋转型和容器固定型。
（1）旋转型混合机：容器旋转型是靠容器本身的旋转作用带动物料上下运动而使物料混合的设备。其形式多样，如图4-12。
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图4-12 旋转型混合机形式
（a）水平圆筒型 （b）倾斜圆筒型 （c）V型 （d）双锥型 （e）立方型
1）水平圆筒型混合机：是筒体在轴向旋转时带动物料向上运动，并在重力作用下物料往下滑落的反复运动中进行混合。总体混合以对流、剪切混合为主，而轴向混合以扩散混合为主。该混合机的混合度较低，但结构简单、成本低。操作中最适宜转速为临界转速的70%～90%；最适宜充填量或容积比（物料体积/混合机全容积）约为30%。
2）V型混合机：由两个圆筒成V型交叉结合而成。交叉角α=80～81°，直径与长度之比为0.8～0.9。物料在圆筒内旋转时，被分成两部分，再使这两部分物料重新汇合在一起，这样反复循环，在较短时间内即能混合均匀，图4-13表示物料在机内的运动轨迹。本混合机以对流混合为主，混合速度快，在旋转混合机中效果最好，应用非常广泛。操作中最适宜转速可取临界转速的30%～40%；最适宜充填量为30%。
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图4-13 V型混合机
3）双锥型混合机：系在短圆筒两端各与一个锥型圆筒结合而成，旋转轴与容器中心线垂直。混合机内的物料的运动状态与混合效果类似于V型混合机。
（2）容器固定型混合机：容器固定型是物料在容器内靠叶片、螺带或气流的搅拌作用进行混合的设备。常用混合机介绍如下。
1）搅拌槽型混合机：由断面为U型的固定混合槽和内装螺旋状二重带式搅拌桨组成，混合槽可以绕水平轴转动以便于卸料，如图4-14所示。物料在搅拌桨的作用下不停地上下、左右、内外的各个方向运动，从而达到均匀混合。混合时以剪切混合为主，混合时间较长，混合度与V型混合机类似。这种混合机亦可适用于造粒前的捏合（制软材）操作。
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图4-14 搅拌槽式混合机
1．混合槽 2. 搅拌桨 3. 固定轴
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图4-15 锥形垂直螺旋混合机
1．锥形筒体 2. 螺旋桨 3. 摇动臂 4. 马达 5. 减速器 6. 加料口 7. 出料口
2）锥形垂直螺旋混合机：由锥形容器和内装的一个至两个螺旋推进器组成，如图4-15。螺旋推进器的轴线与容器锥体的母线平行，螺旋推进器在容器内既有自转又有公转，自转的速度约为60rpm，公转速度约为2rpm，容器的圆锥角约35°，充填量约30%。在混合过程中物料在推进器的作用下自底部上升，又在公转的作用下在全容器内产生涡旋和上下循环运动。此种混合机的特点是：混合速度快，混合度高，混合比较大也能达到均匀混合，混合所需动力消耗较其他混合机少。
（五）分剂量
分剂量是将混合均匀的物料，按剂量要求分装的过程。常用方法有：目测法，重量法，容量法三种。机械化生产多用容量法分剂量。为了保证剂量的准确性，应对药粉的流动性、吸湿性、密度差等理化特性进行必要的实验考查。
（六）质量检查与包装贮存
散剂的质量除了与制备工艺有关以外，还与散剂的包装贮存条件密切相关。由于散剂的分散性很大，吸湿性是影响散剂质量的重要因素，因此，必须了解物料的吸湿特性以及影响吸湿性的因素。有关内容将在第13章粉体的吸湿性中详细介绍。
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