解放军文职招聘考试制剂中药物的化学降解途径

  制剂中药物的化学降解途径

药物由于化学结构的不同，其降解反应也不一样，水解和氧化是药物降解的两个主要途径。其他如异构化、聚合、脱羧等反应，在某些药物中也有发生。有时一种药物还可能同时产生两种或两种以上的反应。

一、水  解

水解是药物降解的主要途径，属于这类降解的药物主要有酯类（包括内酯）、酰胺类（包括内酰胺）等。

1．酯类药物的水解  含有酯键药物水溶液，在H⁺或OH^‑或广义酸碱的催化下水解反应加速。特别在碱性溶液中，由于酯分子中氧的负电性比碳大，故酰基被极化，亲核性试剂OH^-易于进攻酰基上的碳原子，而使酰氧键断裂，生成醇和酸，酸与OH^-反应，使反应进行完全。在酸碱催化下，酯类药物的水解常可用一级或伪一级反应处理。

盐酸普鲁卡因的水解可作为这类药物的代表，水解生成对氨基苯甲酸与二乙胺基乙醇，此分解产物无明显的麻醉作用。

 

 

 

属于这类药物还有盐酸丁卡因、盐酸可卡因、普鲁本辛、硫酸阿托品、氢溴酸后马托品等。羧苯甲酯类也有水解的可能，在制备时应引起注意。酯类水解，往往使溶液的pH下降，有些酯类药物灭菌后pH下降，即提示有水解可能。

内酯在碱性条件下易水解开环。硝酸毛果芸香碱，华法林钠均有内酯结构，可以产生水解。

2．酰胺药物的水解  酰胺类药物水解以后生成酸与胺。属于这类的药物有氯霉素、青霉素类、头孢菌素类、巴比妥类等。此外如利多卡因、对乙酰氨基酚（扑热息痛）等也属于此类药物。

（1）氯霉素：氯霉素比青霉素类抗生素稳定，但其水溶液仍很易分解，在pH7以下，主要是酰胺水解，生成氨基物与二氯乙酸。

 

 

在pH2～7范围内，pH对水解速度影响不大。在pH6最稳定，在pH2以下8以上水解作用加速，而且在pH>8还有脱氯的水解作用。氯霉素水溶液120℃加热，氨基物可能进一步发生分解生成对硝基苯甲醇。水溶液对光敏感，在pH5.4暴露于日光下，变成黄色沉淀。对分解产物进行分析，结果表明可能是由于进一步发生氧化、还原和缩合反应所致。

目前常用的氯霉素制剂主要是氯霉素滴眼液，处方有多种，其中氯霉素的硼酸-硼砂缓冲液的pH为6.4，其有效期为9个月，如调整缓冲剂用量，使pH由原来的6.4降到5.8，可使本制剂稳定性提高。氯霉素溶液可用100℃、30分钟灭菌，水解约3%～4%，以同样时间115℃热压灭菌，水解达15%，故不宜采用。

（2）青霉素和头孢菌素类：这类药物的分子中存在着不稳定的β-内酰胺环，在H⁺或OH^-影响下，很易裂环失效。

氨苄青霉素在中性和酸性溶液中的水解产物为α-氨苄青霉酰胺酸。氨苄青霉素在水溶液中最稳定的pH为5.8，pH6.6时，t_1/2为39天。本品只宜制成固体剂型（注射用无菌粉末）。注射用氨苄青霉素钠在临用前可用0.9%氯化钠注射液溶解后输液，但10%葡萄糖注射液对本品有一定的影响，最好不要配合使用，若两者配合使用，也不宜超过1小时。乳酸钠注射液对本品水解具有显著的催化作用，二者不能配合。

头孢菌素类药物应用日益广泛，由于分子中同样含有β-内酰胺环，易于水解。如头孢唑啉钠（头孢菌素V, cefazolin）在酸与碱中都易水解失效，水溶液pH4～7较稳定，在pH4.6的缓冲溶液中t_0.9约为90小时。本品在生理盐水和5%葡萄糖注射液中，室温放置5天仍然符合要求，pH略有上升，但仍在稳定pH范围内。庆大霉素、维生素C注射液对本品稳定性无显著影响，故头孢唑啉钠可与这些药物配合使用。

（3）巴比妥类：也是酰胺类药物，在碱性溶液中容易水解。有些酰胺类药物，如利多卡因，邻近酰胺基有较大的基团，由于空间效应，故不易水解。

3．其他药物的水解  阿糖胞苷在酸性溶液中，脱氨水解为阿糖脲苷。在碱性溶液中，嘧啶环破裂，水解速度加速。本品在pH6.9时最稳定，水溶液经稳定性预测t_0.9约为11个月左右，常制成注射粉针剂使用。

另外，如维生素B、安定、碘苷等药物的降解，也主要是水解作用。