解放军文职招聘考试固体药物制剂稳定性的特点

 固体药物制剂稳定性的特点

（一）固体药物与固体剂型稳定性的一般特点

若干年来，对固体药物及其固体制剂稳定性研究不多，因为它存在一些与溶液不同的特点：①固体药物一般分解较慢，需要较长时间和精确的分析方法；②固体状态的药物分子相对固定，不像溶液那样可以自由移动和完全混合，因此具有系统的不均匀性，含量等分析结果很难重现；③一些易氧化的药物的氧化作用往往限于固体表面，而将内部分子保护起来，以致表里变化不一。固体剂型又是多相系统，常包括气相（空气和水气）、液相（吸附的水分）和固相，当进行实验时，这些相的组成和状态常发生变化。特别是在水分的存在对稳定性影响很大。这些特点说明了研究固体药物剂型的稳定性是一件十分复杂的工作。

（二）药物晶型与稳定性的关系

物质在析出结晶时受各种因素的影响，可能分子间的键合方式和相对排列发生变化，形成不同的晶体结构。不同晶型的药物，其理化性质，如溶解度、熔点、密度、蒸气压、光学和电学性质发生改变，稳定性也出现差异。但应注意，晶态与晶型是不同的，结晶的外部形态称为晶态（crystal habit）或称晶癖和结晶习性。结晶内部结构不同的类别称晶型（crystal form）。

一些药物，如利福平、氨苄青霉素钠、维生素B₁等的稳定性与晶型有很大关系。利福平有无定型【熔点172～180℃（分解）】、晶型A【熔点183～190℃（分解）】和晶型B【熔点240℃（分解）】。无定型在70℃加速实验15天，含量下降10%以上，室温贮存半年含量明显下降，而晶型A型和晶型B在同样条件下，含量下降1.5%～4%，室温贮藏3年，含量仍在90%以上。

另外，在制剂工艺中，如粉碎、加热、冷却、湿法制粒都可能发生晶型的变化。因此在设计制剂时，要对晶型作必要的研究，弄清药物有几种晶型，何种晶型稳定，何种晶型有效。研究晶型的方法有差热分析和差示扫描量热法、X线单晶体结构分析、X线粉末衍射、红外光谱、核磁共振谱、热显微镜、溶出速度法等。

（三）固体药物之间的相互作用

固体剂型中组分之间的相互作用可能导致组分的分解，如传统的复方乙酰水杨酸片剂（APC）中，由于非那西丁的毒副作用较大，逐渐改用对乙酰氨基酚（扑热息痛）代替非那西丁，但现已发现乙酰水杨酸与对乙酰氨基酚之间有乙酰转移反应，也可能是对乙酰氨基酚直接水解。含有非那西丁或扑热息痛的APC片剂在37℃加速试验结果，游离水杨酸增加的情况见图12-4。

（四）固体药物分解中的平衡现象

虽然固体药物分解动力学与溶液不同，然而温度对于反应速度的影响，一般仍可用Arrhenius方程来描述。但在固体分解中若出现平衡现象，则不宜使用Arrhenius公式，而要用Van’t Hoff方程来处理。有人在研究杆菌肽（bacitracin）的热分解实验中曾发现，在40℃贮存18个月残存效价为64%，以后不再继续下降，即达到平衡。对维生素A胶丸和维生素E片剂的研究为此种平衡现象提供进一步的例证。采用45℃、55℃、70℃、85℃四个温度进行实验，测定各个温度下产物和反应物的平衡浓度，然后求出平衡常数K。按Van’t Hoff方程：

                                            （12-18）

式中，H—反应热，α—常数。以平衡常数的对数对1/T作图，得一直线。将直接外推到室温，也可求出室温时的平衡常数及平衡浓度，就能估计药物在室温时的分解限度。在此类问题中，如果最后达到平衡，速度常数对预测稳定性没有什么重要意义。