解放军文职招聘考试固体剂型的化学降解动力学

 固体剂型的化学降解动力学

近年来由于纯固体分解动力学的发展，使我们有可能应用其原理来研究固体药物及其制剂的分解动力学，但这方面的问题比较复杂，这里介绍几个主要的动力学原理。

（一）成核作用理论

有些药物如对氨基水杨酸钠在无水条件下的热分解呈S型曲线，如图12-5，曲线分三部分，开始一段为诱导期，中间一段为加速期，后一段为衰变期。这类曲线可用成核作用理论（nucleation theory）解释，即①分解过程受结晶表面和内部活性核的形成和生长情况所控制，固体药物分解初期，首先要在晶体上出现一些裂隙，产生这种裂隙需要一定的时间，这段时间就是诱导期，诱导期长短与结晶粉末的大小及温度有关，大的结晶诱导期短；②结晶在破裂过程中，产生大量的不规则凹口，从而提供了许多新的降解部位，形成足够多的活性核，使反应速度大大加速，这样就出现了加速期；③此后，颗粒大小比较均匀，形状也比较一致，不再产生进一步的变化，这就是进入衰变期。此种S型分解曲线，一般在较高温度下出现典型的S型曲线。

图12-5  圆柱体模型图

（二）液层理论

液层理论的基本观点是假设固体药物分解反应在固体表面液膜相进行。这层液膜很薄，非肉眼所能见到。Guillory等用维生素A衍生物来验证这个假设。根据Clausius-Clapeyron方程与Raoult定律，得到下列方程。

                                          （12-19）

式中，X—液相药物的摩尔分数；T_m—药物熔点；T—加热温度；△H—熔化热；R—气体常数。式12-19说明T_m值大，则X值相应较小，即晶体表面的液膜要“薄些”。若K为速度常数，并与液相摩尔分数成正比，即lnK=AlnX，A为比例常数，故上式可写成：

                          （12-20）

故熔点（T_m）高，反应速度小。实践证明维生素A苯腙（熔点181～182℃）在80℃降解比维生素A醋酸酯（57～58℃）要慢得多。同时说明制备高熔点衍生物也是解决药物稳定性的途径之一。

（三）局部化学反应原理

有些药物，如乙酰水杨酸片在含有碳酸氢钠的碱性环境中的分解曲线，开始很快，以后逐渐变慢，这类曲线可用局部化学反应（topochemical reactions）来解释。处理局部化学分解的模型为圆柱体模型（cylinder model），圆柱体模型假设化学物质的半径随时间而线性下降。其变化过程也可用一级反应来处理。