解放军文职招聘考试药物稳定性试验方法

 药物稳定性试验方法

本方法是参考国际协调会议（the international conference on harmonization, ICH）文件与我国现行药物稳定性试验指导原则和美国药典23版有关文献制定的。

稳定性试验的目的是考察原料药或药物制剂在温度、湿度、光线的影响下随时间变化的规律，为药品的生产、包装、贮存、运输条件提供科学依据，同时通过试验建立药品的有效期。

稳定性试验的基本要求是：①稳定性试验包括影响因素试验、加速试验与长期试验。影响因素试验适用原料药的考察，用一批原料药进行。加速试验与长期试验适用于原料药与药物制剂，要求用三批供试品进行；②原料药供试品应是一定规模生产的，其合成工艺路线、方法、步骤应与大生产一致；药物制剂的供试品应是一定规模生产，如片剂（或胶囊剂）至少在1～2万片（或粒），其处方与生产工艺应与大生产一致；③供试品的质量标准应与各项基础研究及临床验证所使用的供试品质量标准一致；④加速试验与长期试验所用供试品的容器和包装材料及包装应与上市产品一致；⑤研究药物稳定性，要采用专属性强、准确、精密、灵敏的药物分析方法与分解产物检查方法，并对方法进行验证，以保证药物稳定性结果的可靠性。在稳定性试验中，应重视降解产物的检查。

一、影响因素试验

影响因素试验（强化试验，stress' testing）是在比加速试验更激烈的条件下进行。原料药要求进行此项试验，其目的是探讨药物的固有稳定性、了解影响其稳定性的因素及可能的降解途径与分解产物，为制剂生产工艺、包装、贮存条件提供科学依据。供试品可以用一批原料药进行，将供试品置适宜的开口容器中（如称量瓶或培养皿），摊成≤5mm厚的薄层，疏松原料药摊成≤10mm厚薄层，进行以下实验。

1．高温试验  供试品开口置适宜和洁净容器，60℃温度下放置10天，于第五、十天取样，按稳定性重点考察项目进行检测，同时准确称量试验后供试品的重量，以考察供试品风化失重的情况。若供试品有明显变化（如含量下降5%）则在40℃条件下同法进行试验。若60℃无明显变化，不再进行40℃试验。

2．高湿度试验  供试品开口置恒湿密闭容器中，在25℃分别于相对湿度75±5%及90±5%条件下放置10天，于第五、十天取样，按稳定性重点考察项目要求检测，同时准确称量试验前后供试品的重量，以考察供试品的吸湿潮解性能。恒湿条件可在密闭容器如干燥器下部放置饱和盐溶液，根据不同相对湿度的要求，可以选择氯化钠饱和溶液（相对湿度75±1%、15.5～60℃），硝酸钾饱和溶液（相对湿度92.5%，25℃）。

3．强光照射试验  供试品开口放置在光橱或其他适宜的光照仪器内，于照度为4500±500lx的条件下放置10天（总照度量为120lx·h），于第五、十天取样，按稳定性重点考察项目进行检测，特别要注意供试品的外观变化，有条件时还应采用紫外光照射（200whr/m²）。

在筛选药物制剂的处方与工艺的设计过程中，首先应查阅原料药稳定性的有关资料，了解温度、湿度、光线对原料药稳定性的影响，根据药物的性质针对性地进行必要的影响因素试验。

二、加速试验

加速试验（accelerated testing）是在超常的条件下进行。其目的是通过加速药物的化学或物理变化，预测药物的稳定性，为新药申报临床研究与申报生产提供必要的资料。原料药物与药物制剂均需进行此项试验，供试品要求三批，按市售包装，在温度40±2℃，相对湿度75±5%的条件下放置六个月。所用设备应能控制温度±2℃，相对湿度±5%并能对真实温度与湿度进行监测。在试验期间每一个月取样一次，按稳定性重点考查项目检测，三个月资料可用于新药申报临床试验，六个月资料可用于申报生产。在上述条件下，如六个月内供试品经检测不符合制订的质量标准，则应在中间条件即在温度30±2℃，相对湿度60±5%的情况下。可用NaNO₂饱和溶液（25～40℃、相对湿度64％～61.5％）进行加速试验，时间仍为六个月。

加速试验，建议采用隔水式电热恒温培养箱（20～60℃），此种设备，箱内各部分温度应该均匀，若附加接点温度计继电器装置，温度可控制±1℃,而且适合长期使用。

对温度特别敏感的药物制剂，预计只能在冰箱（4～8℃）内保存使用，此类药物制剂的加速试验，可在温度25±2℃，相对湿度60±5%的条件下进行，时间为六个月。

乳剂、混悬剂、软膏剂、眼膏剂、栓剂、气雾剂，泡腾片及泡腾颗粒宜直接采用温度30±2℃、相对湿度60±5％的条件进行试验，其他要求与上述相同。

对于包装在半透性容器的药物制剂，如塑料袋装溶液，塑料瓶装滴眼剂、滴鼻剂等，则应在相对湿度20±2％的条件，（可用CH₃COOK·1.5H₂O饱和溶液，25℃，相对湿度22.5％）进行试验。

光加速试验：其目的是为药物制剂包装贮存条件提供依据。供试品三批装入透明容器内，放置在光橱或其他适宜的光照仪器内于照度（4500±500）lx的条件下放置10天，于第五，十天定时取样，按稳定性重点考察项目进行检测，特别要注意供试品的外观变化。试验用光橱与原料药相同，照度应该恒定，并用照度计进行监测，对于光不稳定的药物制剂，应采用遮光包装。

三、长期试验

长期试验（long-term testing）是在接近药品的实际贮存条件下进行，其目的是为制定药物的有效期提供依据。原料药与药物制剂均需进行长期试验，供试品三批，市售包装，在温度25±2℃，相对湿度60±10％的条件下放置12个月。每3个月取样一次，分别于0、3、6、9、12个月，按稳定性重点考察项目进行检测。6个月的数据可用于新药申报临床研究，12个月的数据用于申报生产，12个月以后，仍需继续考察，分别于18、24、36个月取样进行检测。将结果与0月比较以确定药品的有效期。若未取得足够数据（如只有18个月），则应进行统计分析，以确定药品的有效期，统计分析方法见本节第五项。如三批统计分析结果差别较小则取其平均值为有效期限，若差别较大，则取其最短的为有效期，很稳定的药品，不作统计分析。

对温度特别敏感的药品，长期试验可在温度6±2℃的条件下放置12个月，按上述时间要求进行检测，12个月以后，仍需按规定继续考察，制定在低温贮条件下的有效期。

此种方式确定的药品有效期，在药品标签及说明书中均应指明在什么温度下保存，不得使用“室温”之类的名词。

对原料药进行加速试验与长期试验时所用包装可用模拟小桶，但所用材料与封装条件应与大桶一致。

四、稳定性重点考查项目

稳定性重点考查项目见表12-3。

表12-3  原料药及药物制剂稳定性重点考查项目表

剂   型	稳 定 性 重 点 考 查 项 目
原料药	性状、熔点、含量、有关物质、吸湿性以及根据品种性质选定的考查项目
片剂	性状、如为包衣片应同时考查片芯、含量、有关物质、溶解时限或溶出度
胶囊	性状、内容物色泽、含量、降解产物、溶出度、水分，软胶囊需要检查内容物有无沉淀
注射液	外观色泽、含量、pH值、澄明度、有关物质、无菌检查、输液还应检查热原、不溶性微粒、塑料瓶容器还应检查可抽提物
栓剂	性状、含量、软化、融变时限、有关物质
软膏	性状、含量、均匀性、粒度、有关物质、如乳膏还应检查有无分层现象
眼膏	性状、含量、均匀性、粒度、有关物质
滴眼剂	如为澄清液，应考查：性状、澄明度、含量、pH值、有关物质、无菌检查、致病菌 如为混悬液，不检查澄明度、检查再悬浮性、粒度
丸剂	性状、含量、色泽、有关物质，溶散时限
糖浆剂	性状、含量、澄清度、相对密度、有关物质、卫生学检查、pH值
口服溶液剂	性状、含量、色泽、澄清度、有关物质
乳剂	性状、含量、分层速度、有关物质
混悬剂	性状、含量、再悬性、粒度、有关物质
酊剂	性状、含量、有关物质、含醇量
散剂	性状、含量、粒度、外观均匀度、有关物质
计量吸入气雾剂	容器严密性、含量、有关物质、每揿动一次的释放剂量、有效部位药物沉积量
膜剂	性状、含量、溶化时限、有关物质、眼用膜剂应作无菌检查
颗粒剂	性状、含量、粒度、溶化性
透皮帖片	性状、含量、有关物质、释放度
搽剂	性状、含量、有关物质

注：有关物质（含其他变化所生成的产物）应说明其生成产物的数目及量的变化，如有可能说明，应说明有关物质中哪个为原料中间体，哪个为降解产物，稳定性试验中重点考察降解产物。