解放军文职招聘考试药物作用机制

药物作用机制

   药物作用机制是指药物在何处起作用和如何起作用以及为什么起作用的问题。要回答这些问题主要依靠客观实践资料。随着科学技术的不断发展，对问题的认识也不断地深入，今天得到这样的结论，明天可能又有新的发现和认识。人们对客观事物的认识永远不会停留在固定的水平上。例如在本世纪初受体只是一种设想。现在已有坚实物质基础。

  了解药物作用机制中的理论问题，可以有助于医生加深理解药物作用，指导临床实践。

1、 构效关系

构效关系  多数药物是通过化学反应而引起药理效应的。药理作用的特异性取决于化学反应的专一性。而后者又取决于药物的化学结构（包括基本骨架，主体构型，活性基因及侧链长短等因素）。这就是构效关系。

1． 化学结构相似的药物，2． 其作用可能相似或相反。

3． 化学结构完全相同4． 的光学异构体，5．   作用可能完全相反。

6． 侧链常可影响药物作用（强弱、快慢、暂久等）。

2、 作用机制

     药理效应是机体细胞原有功能水平的改变，都是干扰或参与机体内在的各种生理、生化过程的结果。因此药物作用过程常是一系列生理、生化过程的链锁反应，下述几种作用机制也不是绝对区分，互不相关的，许多药物先与受体结合，改变酶的活性或改变细胞膜的通透性，从而加速或抑制细胞的代谢，最后通过能量的偶联表现为器官功能的兴奋或抑制。

对药物作用机制的认识已从器官水平深入到细胞水平，亚细胞水平及分子水平，因此不应将有关药物作用机制的学说看成是固定不变的、完美的，而应视为发展的、逐渐趋向完善的理论。

1.  理化反应  主要改变细胞周围的环境的理化性质。

如抗酸药中和胃酸以治疗溃疡病。甘露醇在肾小管内提升渗透压而利尿。

2.  参与或干扰细胞代谢   补充生命代谢物质以治疗相应缺乏症。

如：铁盐补血，胰岛素治疗糖尿病等。

某些药物的化学结构与正常代谢物非常相似，可以参与代谢过程，但往往不能引起正常代谢的生理效果。以假乱真，实际上导致抑制或阻断代谢的后果，这些称为伪品掺入，也称为抗代谢药。

如5－氟尿嘧啶结构与尿嘧啶相似，掺入癌细胞DNA 及RNA中干扰蛋白质合成而发挥抗癌作用。

磺胺药与对氨基苯甲酸竞争参与叶酸代谢以致敏感菌的生长受到抑制。

3. 影响生理物质运转     很多无机离子、代谢物、神经递质、激素在体内主动转运需要载体参与、干扰这一环节可以产生明显药理效应。

                      例如：利尿药，抑制肾子管交换而发挥排钠利尿作用。

4. 对酶的影响          酶的品种很多，在体内分布极广，参与所有细胞生命活动，而且极易受各种因素的影响，是药物作用的一类主要对象，多数药物能抑制酶的活性。

                      如：新斯的明  竞争性抑制胆碱酯酶。

                      奥美拉唑  不可逆性抑制胃粘膜H+-K+ATP酶（抑制胃酸分泌）

                      尿激酶    激活血浆纤溶酶原

                      苯巴比妥  诱导肝微粒体酶

                      解磷定   能使遭受有机磷酸酯抑制的胆碱酯酶复活。

                      而有些药物本身就是酶 。 如蛋白酶

5. 影响核酸代谢       同2  如抗生素可作用于细菌核酸代谢而发挥杀菌或抑菌效应。

6. 作用于细胞膜的离子通道  同3药物直接影响无机离子通道而影响其转运。

7. 影响免疫机制       通过免疫增强药（左旋咪唑）或免疫抑制药（环孢霉素）影响免疫机制发挥疗效，以及免疫血清和疫苗等。

8. 非特异性作用       如消毒防腐药对蛋白质的变性作用。一些麻醉催眠药对细胞膜脂质结构的紊乱。

9. 作用于受体

 

第4节    药物与受体

受体（Receptor）是指首先与药物结合并能传递信息，引起效应的细胞成分，是存在于细胞膜上或胞浆内的大分子蛋白质（糖蛋白或脂蛋白）。（位于细胞膜的受体：胆碱受体、肾上腺受体、阿片受体。位于胞浆内受体；皮质激素受体、性激素受体）。受体是在生物进化过程中形成并遗传下来，在体内有特定的分布点，目前已知至少有20种以上的受体。

配体(Ligand)   是能与受体特异性结合的物质。

        受体仅是一个“感受器”，对相应的配体伍有极高的识别能力。

        受体－配体是生命活动中的一种偶合。

        受体都有其内源性配体，如神经递质、激素、自身活性物等。配体能对相应的受体起激动作用，并引起特定的生理效应。

        凡能与受体结合并使其激活的配体称为激动药

        能与受体结合并阻断其活性的配称为拮抗药

        某些细胞蛋白能与配体结合，但没有触发效应的能力称为结合体。

1、 受体动力学

受体动力学是解释药物在分子水平上的作用机理，用占领学说来说明药物的竞争性与非竞争性拮抗作用以及由此得出受体分型已为药理所公认。

受体动力学一般用放射性同位素标记的配体（L）与受体（R）做结合试验研究，取一定量组织，磨成细胞匀浆，分组加入不同浓度的放射性同位素标记的配体（药物），温孵待反应达平衡后，迅速过滤或离心分出细胞，用缓冲液洗去尚未结合的放射性配体，测定标本的放射强度，即测出药物与细胞结合的总量，此后用过量冷配体（未用同位素标记的配体）洗脱特异性与受体结合的放射性配体再测放射强度，这是药物非特性结合量，将总结合量减去非特性结合量就可以获得L-R结合（B）曲线。

药物与受体结合的特点：

1.  受体与配体结合具有可逆性。

2.  受体与配体结合有高度的特异性（如肾上腺素等受体又分成α1α2……等类型）

3.  受体与配体结合有高度的亲和力（低浓度的配体就可激活受体）

4.  受体与配体结合具有饱和性（受体数目有限，5.  药物效应与配体占领受体数目成正比）

6.  配体（药物）与受体结合产生效应，7.  须配体具有内在活性。

8.  受体具有高度的敏感性，9.    （主要是靠后续的信息传导系统，10.   细胞内第二信使的放大分组、整合）

亲和力：  指药物与受体结合的能力（亲和力越高，药物的强度越大）

内在活性：指药物与受体结合后产生最大效应的能力（内在活性越高，药物的效力越强）

          当内在活性相等时，药物的强度取决于亲和力的大小。

          当亲和力相等时，药物的效力取决于内在活性的大小。

亲和力                    激动药

内在活性                  拮抗药

           一些高活性的药物与相应受体结合的量效曲线并不一定与结合后产生效应的量效曲线相重

合，因为这类药物只需与一部分受体结合就能发挥最大效应。剩余下未结合的受体称为储备受体。

竞争性拮抗药   能与激动药互相竞争与受体结合，这种结合是可逆性的。

竞争性拮抗药使量效曲线平行右移（Emax不变）

非竞争性拮抗药  与受体牢固结合，分解很慢或是不可逆转，使能与配体结合的受体数量减少。非竞争性拮抗药使量效曲线高度（Emax）下降。

部分激动药      和受体结合的亲和力不小，但内在活性有限，量效曲线高度较低，与激动药同时存在时，当其浓度尚未达到Emax时，其效应与激动药协同，超过此限时则因与激动药竞争受体而呈拮抗关系。此时激动药必须增大浓度方可达到最大效能，可见部分激动药具有激动药与拮抗药两重特性。

二态模型        该学说认为，受体蛋白有两种可以互变的构型状态：

                     静态状态（R）

                     活动状态（R*）

                静态时平衡趋向R，激动药只与R*有较大亲和力，L-R*结合后充分发挥药理效应，部分激动药（p）与R及R*都能结合但对（R*）的亲和力大于对R的亲和力，故只有部分受体被激活而发挥较小的药理效应，拮抗药对R，R*亲和力相等，且能牢固结合，但保持静息状态时两种受体状态平衡，拮抗药不能激活受体，便能阻断激动药作用。

                    个别药物（如苯二氮卓类）对R亲和力大于R*，结合后引起与激动药相反的效应称为超拮抗药。

2、 受体类型

1．含离子通道的受体   又称直接配体门控通道型受体。

存在于快速反应细胞膜上，受体激动时离子通道开放使细胞膜去极化或超极化，引起兴奋或抑制。

N－乙酰胆碱受体，GABA受体，甘氨酸、谷氨酸、天门冬氨酸受体均属这一类型。

2．G－蛋白偶联受体    G－蛋白是鸟甘酸结合调节蛋白的简称，一个受体可激活多个G－蛋白，一个G－蛋白可以转导多个信号给效应器。调节许多细胞功能。

                      这一类受体最多，数十种神经递质及激素的受体需要G－蛋白介导其细胞作用。如肾上腺素，多边胺、5-HT、M-乙酰胆碱、阿片类、嘌呤类、前列腺等类，及一些多肽激素等受体。

3．具有酪氨酸激酶     这一类存在于细细胞膜的受体胞内部分有酪氨酸激酶活性。能促其活性的受体本身酪氨酸残基的自我磷酸化而增强此酶活性。再对细胞内其他底物作用。促进其酪氨酸磷酸化，激活胞内蛋白激酶，增加DNA 及RNA合成，加速蛋白质合成，从而产生细胞生长分化等效应。胰岛素，胰岛素样生长因子，上皮生长因子，血小板生长因子及某些淋巴因子的受体属该类型。

4．细胞内受体          甾体激素受体、甲状腺素等受体存在于细胞内，与相应配体结合后分出一个磷酸化蛋白，暴露与DNA结合区段，进入细胞核能识别特异DNA碱基区段并与之结合促进其转录及以后某种活性蛋白增生。所触发的细胞效应很慢，需若干小时。

P14图2-11            若在竞争性拮抗时量－效曲线平行右移，此时双倒数曲线的特征为激动药在低轴上的截距不变，斜率增大，直线在横轴上的截距不同。若为非竞争性拮抗则曲线位置不变，最大效应降低，双倒数曲线的斜率和截距均以相同因子增大，而直线在横轴上的截距相同。

3、 第二信使

受体在识别相应配伍并与之结合后需要细胞内第二信使将获得的信息增强，另外，整合并传递给效应机制才能发挥其特定的生理功能或药理效应。

1.G-蛋白

2.  环磷腺苷（CAMP）

3.  环磷鸟苷（CGMP）

4.  肌醇磷脂

5.  钙离子

4、 受体的调节

受体虽是遗传获得的固有蛋白，但并不是固定不变的，而是经常代谢转换，处于动态平衡状态，其数量、亲和力及效应力经常受到各种生理及药理因素的影响。

耐受性、不应性、快速耐受性：连续用药效递减现象。

受体脱敏     由于受体原因面产生的耐受性称为受体脱敏。如N2-Ach受体在受激动药连续作用后若干秒内发生脱敏现象。是由于受体蛋白构象改变，钠离子通道不再开放所致。

B-Adr受体脱敏时不能激活腺苷酸环化酶（AC）是因为受体与G-蛋白亲和力降低等原因所致。

向下调节      具有酪氨酸激酶活性的受体可被细胞内吞而数目减少。

向上调节      连续应用拮抗药后受体会向上调节，反应敏化，如长期应用B-Adr受体拮抗药后，由于受体向上调节，突然停药时会出现反跳反应。

 

第3章  药物代谢动力学