解放军文职招聘考试直接影响DNA结构和功能的抗肿瘤药

 第一节　直接影响DNA结构和功能的抗肿瘤药

 

　　第一亚类破坏DNA的烷化剂

　　一、药理作用与临床评价

　　烷化剂——最早问世的细胞毒类药——广谱抗癌。

　　通过与细胞中DNA发生共价结合，使其丧失活性；或使DNA分子断裂，导致肿瘤细胞死亡。

　　对细胞有直接毒性作用——细胞毒类药物。

　　可损害任何细胞增殖周期的DNA，因此属于细胞增殖周期非特异性抑制剂：

　　对M期和G1期细胞杀伤作用较强，小剂量抑制细胞由S期进入M期；

　　大剂量杀伤各期细胞。

　　（一）作用特点

　　1.氮芥——最早应用。用于：

　　A.恶性淋巴瘤

　　B.慢性淋巴细胞白血病

　　C.小细胞肺癌所致的上腔静脉综合征

　　2.环磷酰胺——恶性淋巴瘤——疗效显著；

　　【适应证】

　　恶性淋巴瘤、淋巴细胞白血病、多发性骨髓瘤、乳腺癌、睾丸肿瘤、卵巢癌、肺癌、头颈部鳞癌、鼻咽癌、神经母细胞瘤、横纹肌肉瘤及骨肉瘤。

　　　　3.塞替派——癌，灌注。

　　【适应证】

　　乳腺癌、卵巢癌、癌性体腔积液的腔内注射、膀胱癌局部灌注、胃肠道肿瘤。

　　局部刺激性小，可采取多种给药方式。

　　4.卡莫司汀——脑瘤。

　　——脂溶性大，能透过血-脑屏障进入脑组织。

　　用于：

　　原发性脑瘤、脑转移瘤、脑膜白血病。

　　　　　　（二）典型不良反应

　　1.最常见——骨髓抑制：白细胞、血小板、红细胞和血红蛋白下降（例外：长春新碱和博来霉素）。

　　2.恶心呕吐。

　　3.脱发。

　　4.口腔黏膜反应——咽炎、口腔溃疡、口腔黏膜炎（口腔上皮是人体新陈代谢和生长最快的细胞）。

　　5.出血性膀胱炎——环磷酰胺/异环磷酰胺。

　　　　

　　6.塞替派、白消安——高尿酸血症（预防：别嘌醇）。

　　7.心肌炎、肺纤维化及中毒性肝炎。

　　8.致畸——妊娠及哺乳期禁用。

　　小结1——烷化剂不良反应TANG

　　呕吐致畸伤骨髓，口腔溃疡头发没。

　　膀胱出血尿酸高，肝脏中毒害心肺。

　　

　　

　　二、用药监护

　　（一）骨髓抑制

　　治疗前必须检査血象，如骨髓功能尚未恢复，应减少剂量或推迟治疗时间。

　　对中性白细胞计数减少或由此带来的发热患者，应使用重组粒细胞集落刺激因子（G-CSF），必要时给予抗菌药。

　　（二）应对口腔黏膜反应：

　　（1）口腔护理。

　　（2）真菌感染应用制霉菌素液漱口。

　　（3）局部应用硫糖铝-利多卡因-苯海拉明组成的糊剂，及氯己定口腔溃疡膜、口腔溃疡软膏。

　　（三）抗肿瘤药药液外渗的应对

　　（1）立即停止注射。

　　（2）局部使用解毒剂：

　　①地塞米松+利多卡因局部封闭，冷敷（禁忌热敷）。

　　②氢化可的松琥珀酸钠，或5%碳酸氢钠+地塞米松，局部静注或多处皮下注射；

　　③透明质酸酶+0.9%氯化钠，或透明质酸+地塞米松+利多卡因局部注射。

　　（四）应用环磷酰胺应监护膀胱毒性

　　（1）出血性膀胱炎——美司钠（美死啦TANG）。多饮水。

　　（2）尿酸性肾病——别嘌醇。补液、碱化尿液。

　　　　　　　　

　　第二亚类破坏DNA的铂类化合物

　　——顺铂、卡铂、奥沙利铂。

　　　　　　

　　一、药理作用与临床评价

　　（一）作用特点——与DNA结合，使肿瘤细胞DNA停止复制。

　　1.顺铂/卡铂——非小细胞肺癌、食管癌、胃癌、卵巢癌、膀胱癌、恶性淋巴瘤、骨肉瘤及软组织肉瘤的首选药之一；

　　卡铂——小细胞肺癌和头颈区鳞癌。

　　2.奥沙利铂——胃肠道癌，结直肠癌的首选药之一。

　　更有效抑制DNA合成，作用更强。

　　（二）典型不良反应

　　常见——消化道反应（恶心、呕吐、腹泻）、肾毒性、耳毒性、神经毒性、低镁血症；骨髓功能抑制、过敏反应。

　　小结2——铂类不良反应TANG

　　铂类呕吐和低镁，三种中毒伤骨髓。

　　1.顺铂——恶心、呕吐、肾毒性和耳毒性较重，骨髓功能抑制相对较轻；

　　　　2.卡铂——骨髓抑制较重，其他轻（骨头卡住了TANG）；

　　3.奥沙利铂——神经毒性（包括感觉周围神经病），可导致永久性感觉异常和功能障碍。

　　　　（四）药物相互作用

　　——简化TANG：

　　避免与其他有肾毒性、耳毒性或骨髓抑制不良反应的药物合用。

　　

　　二、用药监护

　　（一）顺铂——关注肾毒性——最常见、最严重。多可逆。

　　（1）鼓励多饮水（3000～3500ml/d），利尿剂，使尿量维持在2500ml以上。

　　（2）监测血电解质、肾功能、尿液酸碱度、尿液颜色。

　　（3）抑制尿酸形成——碳酸氢钠碱化尿液+别嘌醇。

　　（二）卡铂——监护骨髓造血功能。监测：

　　①血细胞比容，血红蛋白测定，每周检査1次白细胞与血小板计数；

　　②听力；

　　③血尿素氮、肌酐清除率与血肌酐；

　　④神经功能；

　　⑤血清钙、镁、钾、钠。

　　　　（三）奥沙利铂——神经系统毒性

　　遇冷可加重神经毒性，甚至可因咽喉痉挛而致严重后果——应避免受凉，如禁食冷饮（果汁）、接触凉物及避风等。

　　　　（四）注意选择适宜的溶剂

　　顺铂——0.9%氯化钠，注意避光；

　　卡铂、奥沙利铂——5%葡萄糖溶液。

　　

　　第三亚类破坏DNA的抗生素

　　一、药理作用与临床评价

　　（一）作用特点

　　1.丝裂霉素——机制与烷化剂相同；

　　2.博来霉素——天然存在的抗肿瘤抗生素，直接作用于肿瘤细胞DNA，使DNA链断裂和裂解——抑制肿瘤细胞增殖，肿瘤细胞死亡。

　　　　丝裂霉素——胃癌、结直肠癌、肺癌、胰腺癌、肝癌、宫颈癌、宫体癌、乳腺癌、头颈区肿瘤、膀胱肿瘤。

　　博来霉素——皮肤恶性肿瘤、头颈部肿瘤、肺癌、食管癌、恶性淋巴瘤、子宫颈癌、神经胶质瘤、甲状腺癌。

　　　　（三）典型不良反应

　　1.丝裂霉素

　　十分常见：骨髓抑制。恶心、呕吐。肝肾损害。

　　2.博来霉素

　　——间质性肺炎、白细胞减少。

　　　　

　　第四亚类拓扑异构酶抑制剂

　　一、药理作用与临床评价

　　（一）作用——抑制拓扑异构酶，阻止DNA复制及RNA合成。

　　1. 拓扑异构酶I抑制剂

　　　　①喜树碱——消化道肿瘤（胃、结肠、直肠癌）、肝癌、膀胱癌、白血病。

　　毒性比较大（尿频、尿痛和血尿），不溶于水。

　　②羟喜树碱——毒性降低，但依然不溶于水。

　　③依立替康、拓扑替康——引入亲水基团，具有水溶性，方便应用——大肠癌。

　　　　　　2. 拓扑异构酶Ⅱ抑制剂——两个首选！

　　①依托泊苷——化疗指数较高——小细胞肺癌——首选药；单核细胞白血病。

　　②替尼泊苷——可透过血-脑屏障，脑瘤——首选药（前后联系：卡莫司汀TANG）。其他：肺癌、胃癌、食管癌、卵巢癌、淋巴瘤、白血病、恶性生殖细胞瘤、神经母细胞瘤、横纹肌肉瘤。

　　　　（二）典型不良反应

　　1.羟喜树碱——呕吐、食欲减退、骨髓抑制、尿急、尿痛、血尿、蛋白尿及脱发。

　　2.依立替康——迟发性腹泻（给药后5天，严重者致死）、骨髓抑制、乙酰胆碱综合征（早发性腹泻及出汗、腹部痉挛、流泪、瞳孔缩小及流涎——用阿托品治疗）。

　　3.依托泊苷——骨髓抑制、口腔炎、脱发、低血压及喉痉挛。

　　

　　二、用药监护——强调：依立替康

　　（一）迟发性腹泻——治疗：高剂量洛哌丁胺（2mg/2h）。

　　（二）监测血象——发热性中性粒细胞减少症（体温≥38℃，中性粒≤0.1×109/L）——立即静滴广谱抗菌药。

　　（1）严重中性粒减少症（≤0.05×109/L），发热（体温≥38℃）或感染伴中性粒减少（＜0.1×109/L）时，应减量。

　　（2）仅有当中性粒≥ 0.15×109/L后，方可恢复治疗。

　　

【马上小结TANG——直接影响DNA结构和功能药】

一、烷化剂（4）        1.氮芥——最早。淋巴瘤/慢淋/小肺。

2.环磷酰胺——淋巴瘤（出血性膀胱炎-美司钠）。

3.塞替派——癌性体腔积液注射、膀胱癌灌注。

4.卡莫司汀——脑瘤、脑膜白血病。

（呕吐致畸伤骨髓，口腔溃疡头发没。

膀胱出血尿酸高，肝脏中毒害心肺。TANG）

二、铂类（3）     顺铂（肾耳毒）、卡铂（骨髓）、奥沙利铂（神经毒）

（铂类呕吐和低镁，三种中毒伤骨髓TANG）

三、抗生素（2）        丝裂霉素、博来霉素（间质性肺炎）

四、拓扑异构酶抑制剂（2）    I（喜树碱/羟喜树碱、XX替康——延迟性腹泻）

II（首选：依托泊苷——小肺； 替尼泊苷——脑瘤）

 

　　　　

【预览：第二组抗恶性肿瘤药TANG】

2.干扰核酸合成    氟尿嘧啶、阿糖胞苷、巯嘌呤、甲氨蝶呤

3.干扰RNA转录 柔红霉素、X柔比星（心脏毒性） 

多么温柔啊，令人放心。

4.影响蛋白质合成       （1）长春XX（神经毒性）

（2）紫杉醇、多西他赛

（3）高三尖杉酯碱（心脏毒性） 

（4）门冬酰胺酶