药物代谢动力学

【重点】药物体内过程的规律，药物的消除动力学基本概念，药动学参数的意义及相互关系。

【授课纲要】

l  药物的转运

l  药物的体内过程

l  药物的时-量关系

l  药动学参数间的关系、房室模型概念

 

一、药物的转运

1.    被动转运(passive transport)和主动转运(active transport)。

2.    药物被动转运的影响因素，溶解性和解离性以及离子障(ion trapping)现象。

 药物解离公式：

   10pH-pKa = [[HAA-]]即非离子型离子型 10pKa-pH  [BH[B]]即非离子型离子型

 

          弱酸性药物                           弱碱性药物  pKa 的含义：药物(     )%为离子型时所在溶液的 pH 值。体液 pH 对药物被动转运的影响

药物	酸性环境	碱性环境
弱酸性药物	不易解离，易转运	易解离，不易转运
弱碱性药物	易解离，不易转运	不易解离，易转运

 

二、药物的体内过程

1.    药物的吸收(absorption)。

2.    药物的给药途径，药物的首过消除(first pass elimination)。

3.    药物的分布(distribution)，药物与血浆蛋白结合，药物的再分布(redistribution)。

4.    血脑屏障(blood-brain barrier)，胎盘屏障(placental barrier)。

5.    药物的生物转化(biotransformation)。生物转化分为两步进行：第一步包括氧化(oxidation)、还原(reduction)和水解(hydrolysis)；第二步为结合(conjugation)。

6.    肝微粒体酶，酶诱导剂(enzyme inducer)和酶抑制剂(enzyme inhibiter)，酶诱导剂和酶抑制剂对药物作用的影响。

7.    药物的排泄(excretion)及影响因素，肝肠循环。

 

三、药物的时-量关系

1.    时量曲线(concentration-time curve，C-T) 

2.    药物的消除动力学，主要有：一级、零级及米曼动力学三种类型

3．公式：                C  C₀ ek_et                                  取对数      lgC  lgC₀ ^ _2.k₃₀₃^et

概念：

²  曲线下面积(area under the curve，AUC)：指由时量曲线与坐标横轴围成的面积称，它与进入体内的药物的总量成正比。

²  生物利用度(bioavailability，F) ：是指药物经血管外 (extravascular, ev) 给药后能被吸收进入体循环的百分数。

绝对生物利用度=（      ）/（       ）相对生物利用度=（      ）/（       ）

²  消除速率常数(elimination rate constant，Ke)：按一级动力学消除的药物单位时间内药物消除的分量，其数值为常数。   

²  药物半衰期(half-life，t1/2)：指血浆中药物浓度下降一半所需的时间。

²  清除率(plasma clearance，CL) 是肝肾和其他器官的药物清除率的总和，即单位时间内多少容积血浆的药物被清除干净，单位为：L·h^-1，CL  K_eVd  。

²  表观分布容积(apparent volume of distribution，Vd) : 指假设体内药物均匀分布时，由血药浓度推算得到的药物分布的体液容积, V_d＝(     ) / (     )。

²  稳态血药浓度(Css) ：在恒量恒速多次给药 5 个 t_1/2 后，给药量与消除量达到动态平衡，此时的药物浓度称为稳态浓度。

²  负荷剂量(loading dose)： 在需要立即使血药浓度达到稳态血药浓度而快速起效时所给与的特定剂量。

 

四、房室模型

1.    开放性一室模型

2.    开放性二室模型

3.    开放性多室模型

 

【课后训练及复习思考题】一、单项选择题

1．一个 pKa=8.4 的弱酸性药物在血浆中的解离度为：

A． 10% B． 40% C． 50% D． 60%

E． 90%

2．pKa 小于 4 的弱碱性药物如地西泮，在胃肠道 pH 范围内基本都是：

A．离子型，吸收快而完全

B．非离子型，吸收快而完全 C．离子型，吸收慢而不完全

D．非离子型，吸收慢而不完全

E．以上都不是

3．药物进入循环后首先：

A．作用于靶器官

B．在肝脏代谢 C．由肾脏排泄 D．储存在脂肪

E．与血浆蛋白结合

4. 按一级动力学消除的药物，其血浆半衰期等于：

A．0.693/k_e  B．k_e/0.693  C．2.303/k_e 

D．k_e/2.303

E．0.301/k_e

5．某药按零级动力学消除，其消除半衰期等于：

A．0.693/K   B．K/0.5C₀   C．0.5C₀/K   D．K/0.5  

E．0.5/K

6．药物的生物转化和排泄速度决定其：

A．副作用的多少

B．最大效应的高低

C．作用持续时间的长短

D．起效的快慢

E．后遗效应的大小

7．药物按一级动力学消除时，其清除率：

A．随药物剂型而变化 B．随给药次数而变化 C．随给药剂量而变化 D．随血浆浓度而变化

E．固定不变

8．某药的半衰期为 48 小时，一次给药后药物在体内基本消除的时间是：

A．2 天 B．8 天

C．10 天 D．16 天

E、20 天

9．时量曲线下的面积(AUC)反映：

A．消除半衰期

B．消除速度 C．吸收速度

D．生物利用度

E．体内药物剂量

10．存在首过消除的给药途径是：

A． 直肠给药 B．舌下给药 C．静脉注射 D．喷雾给药

E．口服给药

11．舌下给药的优点是：

A． 经济方便

B．不被胃液破坏

C．吸收规则

D．避免首过消除

E．副作用少

12．在时量曲线中血药浓度上升达到最小有效浓度到低于最小有效浓度之间的时间距离代表：

A．药物消除一半时间

B．效应持续时间

C．峰浓度持续时间

D．最小有效浓度持续时间

E．最大药效浓度持续时间

13．以一级动力学消除的药物，若以一定间隔时间连续给一定剂量，达到稳态血药浓度时间的长短决定于：

A． 药物剂量

B．生物利用度

C．曲线下面积（AUC）

D．给药次数

E．半衰期

14．相对生物利用度等于：

A．（试药 AUC/标准药 AUC）×100%   B．（标准药 AUC/试药 AUC）×100%  

C．（口服等量药后 AUC/静脉注射定量药后 AUC）×100%   D．（静脉注射定量药后 AUC/口服等量药后 AUC）×100%  

E．以上都不是

15． 静脉注射某药 500mg，其血药浓度为 20μg/ml，则其表观分布容积应约为：

A．25L   B．10L  

C．8L   D．4L  

E．2L

16．下列 Vd 为哪个值时说明药物可能分布在血浆

A．5L

B．15L C．30L D．25L

E．40L

17．安慰剂是：

A．不具药理活性的剂型

B．不损害机体细胞的剂型 C．不影响药物作用的剂型

D．专供口服使用的剂型

E．专供新药研究的剂型

18．停药后会出现严重生理功能紊乱称为：

A．习惯性 B．耐受性 C．成瘾性 D．依赖性

E．耐药性

19．反复多次用药对药物敏感性降低，称为：

A．习惯性 B．耐受性 C．成瘾性 D．依赖性

E．耐药性二、名词解释

1.首过消除   2.肝肠循环   3.半衰期    4.生物利用度   5.表观分布容积 

6.稳态血药浓度  7.清除率     三、简答题

1.       体液 pH 值对弱酸、弱碱性药物转运的影响。

2.       药物的消除动力学有哪些类型？

3.       某一室模型一级动力学消除的催眠药，其消除速率常数为 0.35h-1，设静脉注射该药某剂量后当时的血药浓度为 1mg/L，若病人醒转时的血药浓度是 0.125mg/L，问病人大约睡了多久？四、问答题

1.    比较药物消除零级动力学和一级动力学。

2.    试述 t_1/2 、Vd 和 Css 的意义。

 

附选择题答案：1A  2C  3E  4A  5C  6C  7E  8C  9E  10E  11D  12E 13E  14A 

15A  16 A  17A  18C  19B