解放军文职招聘考试 药物引起的肝损害类型及机理

 药物引起的肝损害类型及机理
肝脏作为人体内脏里最大的器官，位于人体中的腹部位置，在右侧横隔膜之下，位于胆囊之前端且于右边肾脏的前方，胃的上方；是人体消化系统中最大的消化腺.它参与多种生物转化与生理代谢，包括胆汁的代谢，红细胞及造血系统的代谢，脂类糖类及蛋白质的代谢，对血液的循环也有重要作用.在肝的物理结构基础上，根据致病的部位起病的快慢和引起的代谢问题可将药物引起的肝损伤类型分为急性和慢性.急性又分为肝细胞毒型  胆汁郁滞型   混合型  慢性活动性肝炎   脂肪肝 慢性又分为胆汁性肝硬化 肝静脉栓塞 肝肿瘤
肝的基本结构
肝的基本结构单位是肝小叶。肝由许多大小一致的肝小叶构成，肝小叶主要包括肝索.肝血窦.中央静脉.胆小管及胆总管。肝小叶从内到外可分为小叶中心区.带中区.门周区，称肝小叶三区。另外也可分为1.2.3肝腺泡三带。肝细胞各组分水平沿腺泡分带呈浓度梯度分布
肝细胞中氧浓度：1带>2带>3带 ；胆盐浓度： 1带>2带>3带。肝细胞蛋白质水平沿腺泡分带呈异质性分布：1带谷胱甘肽含量高，该区主要作用是脂肪酸氧化、糖原异生以及胆汁分泌；3带细胞色素P450蛋白含量高，该区具有很强的脱氧化作用，是肝中毒的主要靶位。
肝内细胞：肝细胞：毒性化学物的主要靶点；内皮细胞：清除脂蛋白和变性蛋白；库普弗细胞：消化和降解颗粒物质；Ito细胞：合成胶原，储存VitA。
肝脏由于血流丰富，有门静脉和肝静脉双重供血，是药物的主要代谢器官，肝血窦的内皮有孔，有胆汁分泌等因素而成为主要的药物毒效靶器官。由于新药大批涌现，肝脏是药物浓集、转化、代谢的主要器官，又是机体免疫的重要脏器之一，因而药物性肝病增多。据统计，药物性肝病占所有药物反应的10～15％；在黄疸住院的病人中，3％左右是由药物所致，在美国约25％暴发性肝功衰竭与药物反应有关。药物性肝病的表现可与急或慢性肝炎、肝硬变及梗阻性黄疸相似，临床很易误诊，因此研究药物引起的肝损伤类型及机理对于预防肝脏疾病及药物毒力评价有重要意义。肝脏是转化的主要场所，一般药物在肝脏内质网的转化可分两步，第一步为氧化、还原和水解过程，第二步为结合过程。经第一步作用后多数药物水溶性增大，变为灭活的代谢产物，易于排出。但有少数药物却变为活性强或有毒、或有致癌作用的代谢产物。还有些药物原来不具抗原性，在肝内转化后其代谢产物却有抗原性，而能引起变态反应。代谢产物通过胆汁和尿液而排到体外。药物所致的肝脏损害，可分为两方面，一是药物对肝脏的损害，即本质性肝中毒。二是患者本身的特异情况。
本质性肝中毒：系药物对肝脏毒性作用，是能预测的中毒。可分为直接肝损害和间接肝损害两型
直接肝损型： 药物不仅引起肝脏损害，尚可造成胃肠道、肾、肺、胰、脑、心脏等多脏器损伤。对肝细胞无选择性的全面损害，肝脏呈小叶或区带性坏死，伴有脂肪变性等。肝损害与用药剂量成正相关，潜伏期短(数小时)，一般不出现皮疹、发热、关节痛及嗜酸细胞增高等。
间接肝损型：药物干扰肝细胞正常代谢的某些环节，如抑制酶的活性或阻碍某一分泌过程等。肝脏的病变可类似肝炎样病变、胆汁淤滞或混合性病变。用药后经数时至数日出现肝细胞坏死、变性。发病率较高，其损伤与用药剂量有关。可分为细胞毒型和胆汁淤滞型。细胞毒型：
主要是选择性干扰肝实质细胞代谢的某一环节，而影响蛋白合成所致。如四环素、L-门冬酰胺酶、氨甲喋呤等可致肝脏脂肪变性。6-巯基嘌呤等引起肝坏死。胆汁淤滞型： 出现黄疸及肝功能损伤，其发生机制是由于选择性的胆红质向胆小管排出或由血中摄扰所致，黄疸可呈阻塞性也可为肝细胞性。如甲基睾丸素、胆囊造影剂、利福平、新生霉素等可引起胆汁淤滞型肝损
患者特异体质：用药后仅对敏感的人发生肝损害，故其发病率低，潜伏期长(1～4周)，损伤与用药量无关,按其发病情况又可分为两型，即过敏反应和特异性代谢。
过敏反应：药物或其代谢产物为半抗原，与体内蛋白质结合成抗原，经巨噬细胞加工后，被免疫细胞识别而导致过敏反应。肝脏的损害可能由细胞免疫的攻击所致，也可能由抗原-抗体反应引起，如多量免疫复合物在肝组织沉积，则造成重症肝炎。这种肝损害多发生在反复或长期(1～4周以上)的用药过程，若再次小量用药亦可使肝功损害，黄疸复发。多数患者伴有发热、皮疹及嗜酸细胞增多，肝组织中能见到嗜酸细胞浸润或形成肉芽肿，有者出现关节炎、肾炎等肝外过敏反应，系循环内免疫复合物在局部沉着所致。如氯丙嗪、磺胺等对肝脏的损害。
特异性代谢：药物在某些个体中代谢特殊，使药物变成有毒物质而引起肝损害。如异菸肼在肝内经乙酰化后分解为异菸酸和乙酰肼，后者与肝内大分子共价结合而造成肝细胞坏死。人体对异菸肼的代谢分快灭活(快乙酰化)及慢灭活(慢乙酰化)二类，快灭活者产生乙酰肼多，故易引起肝损害，而慢灭活者产生乙酰肼少，因而很少发生肝损害。这种不同的人体类型可能与常染色体隐性基因有关。有时尚受其他药物影响，如异菸肼与利福平或苯巴比妥并用，可增加异菸肼对肝的毒性。
 由于药物性肝病临床表现差异很大，为了便于诊断和处理，临床又将将药物性肝病详细分为下述几型，这也是临床常用的肝病鉴别和分类手段。
急性药物性肝病
肝坏死
病理变化细胞肿胀、核解离、质膜碎裂及炎症细胞迁入
诱发药物硫酸亚铁.夫噻咪.对乙酰氨基酚.半乳糖胺
机制
自由基形成学说：Denham Harman在1956年提出的，认为衰老过程中的退行性变化是由于细胞正常代谢过程中产生的自由基的有害作用造成的。生物体的衰老过程是机体的组织细胞不断产生的自由基积累结果，自由基可以引起DNA损伤从而导致突变，诱发肿瘤形成。自由基是正常代谢的中间产物，其反应能力很强，可使细胞中的多种物质发生氧化，损害生物膜。还能够使蛋白质、核酸等大分子交联，影响其正常功能。
活性氧形成学说：细胞编程性死亡即细胞凋亡是健康个体中的一个正常过程．近年来发现细胞凋亡与线粒体的结构与功能有着密切的关系．线粒体氧化磷酸化过程中生成活性氧，使线粒体上PT孔道开放，削弱了线粒体膜两侧的质子梯度，导致ATP合成下降；同时向细胞液释放了与凋亡有关的活性物质，激活Caspases，引起细胞凋亡．
共价结合学说
蛋白质合成抑制学说
溶酶体受损学说
肝炎型
病理变化肝实质细胞损害，呈灶性或块状坏死，网状支架塌陷，汇管区和小叶内炎症细胞浸润，淤胆和星状细胞增生。
诱发药物雷米封、利福平、毗嗪酰胺、扑热息痛、水杨酸、辛可芬、抗风湿灵，消炎痛、氯仿、三价锑、血脉宁、氨甲喋呤、6—巯基嘌呤、甲基多巴、黄药子、草乌，苍耳子等。
诊断及治疗主要依据发病的时间过程特点和临床诊断标准并排除其它因素。其时间特点包括以下几个方面： (1)可疑药物的给药到发病多数在1周到3个月。但既往已对该种药物有暴露史或致敏的患者可能在较短的时间内发病（1～2天）。一年以前服用的药物基本排除是急性肝炎的诱因。药物治疗停止后肝脏异常消失，常常数周内可完全恢复。如果停药后临床表现在几天内消失而转氨酶在一周内下降超过50%以上，则对诊断非常有意义。偶然再次给予损伤药物引起肝脏异常的复发。但不可故意重新给予可疑损伤药物，非常危险，特别是免疫致敏性肝炎，重新给一片药物有时会引起暴发性肝炎。此外还需要排除其它能够解释肝损伤的病因。急性肝炎患者要询问有无肝胆疾病史、酒精滥用史和流行病学与病毒感染相符合的情况(吸毒、输血、最近外科手术、流行病地区旅行）。对主要的肝炎病毒应进行血清学分析（A，B，C，D，E、某些情况下巨细胞病毒、EB病毒和疱疹病毒）。需排除与心功能不全有关的潜在的肝缺血，特别是在老年患者。需通过超声或其它适当的检查手段排除胆道阻塞。还应排除自身免疫性肝炎或胆管炎、一些酷似急性肝炎过程的细菌感染（如弯曲菌属、沙门菌属、李斯特菌属)，年轻患者应排除Wilson's病。支持药物性肝病的诊断依据有：年龄大于50岁；服用许多药物；服用已知有肝毒性的药物；出现特殊的血清自身抗体如抗M6，抗LKM2，抗CYP1A2，抗CYP2E1，血液药物分析阳性；肝活检有药物沉积及小囊泡性脂肪肝、嗜伊红细胞浸润、小叶中央坏死等肝损伤证据。对于药物过敏反应所致的肝病则具以下特点：(1)服药开始后5～90d及离最后一次用药15d之内出现肝功能障碍。(2)首发症状主要为发热、皮疹、皮肤瘙痒和黄疸等。(3)发病初期外周血嗜酸性细胞上升（达6%以上）或白细胞增加。(4)药物敏感试验为阳性，血清中有自身抗体。多数情况下诊断药物性肝病不需要肝活检，然而在需要排除其它肝损伤病因和定义至今未知肝毒性药物的损伤等情况下可进行肝活检检查。
(1)立即停用有关或可疑肝损害的药物。
(2)卧床休息，配合饮食疗法(同病毒性肝炎的饮食)，给予维生素B族及维生素C。
(3)深度黄疸应静滴葡萄糖、维生素C，静滴中药茵栀黄，维持电解质平衡。
(4)根据药物情况给予相应的解毒剂。
(5)明显胆淤者可试予强的松治疗。
(6)并发暴发性肝衰竭，应按暴发性肝炎的原则处理，可采用人工肝或人工肾清除药物，并应用特殊解毒剂；扑热息痛引起肝坏死，可用N-乙酸半胱氨酸解毒。
防治方法忌患者乱用药.乱吃减肥药.乱吃中药补药。每个患者在药物治疗期间，特别是用新药治疗时，要注意监视各种药物的不良反，并定期测定血、尿常规和肝、肾功能。对既往有药物过敏史或过敏体质的患者，用药时应特别注意。对肝、肾病患者，新生儿和营养障碍者，药物的使用剂量应审慎。一旦出现肝功能异常或黄疸，应终止治疗。对有药物性肝损害史者，应避免再服相同或化学结构相似的药物。
临床表现病毒性肝炎相似，黄疸出现前1～2日有乏力、纳差、上腹不适、恶心、呕吐、尿色变深等，但无发热。常有肝大并压痛。转氨酶升高、絮状反应(＋)、凝血酶原时间延长。重者可致肝萎缩、肝功衰竭死于肝昏迷。轻者症状轻微无黄疸

脂肪肝型
病理变化脂质含量超过肝脏重量的5％或肝脏切片中有大量着色的脂肪滴出现。肝细胞内有大量脂肪沉积，以小叶中心最显著，有坏死、炎症和淤胆肝急慢性中毒均可见；可逆；不引起肝细胞坏死
诱发药物四环素类、门冬酰胺酶等
诊断及治疗有超重或中心性肥胖、空腹血糖增高、血脂紊乱、高血压等代谢综合征。血清转氨酶和谷氨酰转肽酶水平可由轻至中度增高（小于5倍正常值上限），通常以丙氨酸氨基转移酶（即过去俗称的“GPT”）升高为主；肝脏影像学表现符合弥漫性脂肪肝的影像学诊断标准； 肝活检组织学改变符合脂肪性肝病的病理学诊断标准。在这里值得一提的是BMI（即体重指数）的计算方法和判定标准。BMI=体重（kg）/[身高（m）]2。对于亚洲成人而言，BMI≥23kg/m2提示体重超重，BMI≥25kg/m2提示轻度肥胖，BMI≥30kg/m2提示重度肥胖。中心性肥胖指：男性腰围≥90cm，女性腰围≥80cm。到目前为止，西药尚无防治脂肪肝的有效药物，以中药长期调理性的治疗最好。用一些含有姜黄等中药成分的专业药物，如甘贝尔等，都是不错的。中药中以制何首乌和山楂最好，这两种药能降低血脂，防止胆固醇在肝内沉积。西药常选用保护肝细胞、去脂药物及抗氧化剂等，如维生素B、C、E、卵磷脂、熊去氧胆酸、水飞蓟素、肌苷、辅酶A、还原型谷胱甘肽、牛磺酸、肉毒碱乳清酸盐、肝泰乐，以及某些降脂药物（例如：肝旨清） 等等。上述药物虽然很多，但大多仍需要进一步验证其疗效以及安全性，因此，应在医生指导下正确选用，切不可滥用。但一般而言，如果仅仅是脂肪肝，而不是肝性脑病，以上药物中维生素B、C、E、卵磷脂、肌苷、辅酶A、还原型谷胱甘肽、牛磺酸、肉毒碱乳清酸盐等维生素及内源性氨基酸类的药物安全性非常高，而且也不会像联苯双酯类的药物停药后还出现反弹。
临床表现病人常应用四环素族等药物，经3～4日后出现恶心、呕吐、厌食、黄疸、肝大等脂肪肝表现，有者尚有胰腺炎症状。一般血清胆红素低于10毫克％，有者高达30毫克％，转氨酶升高偶达1000单位以上，凝血酶原时间延长，偶有低血糖、少尿、肾功能减退、血尿素氮升高、代谢性酸中毒。
机制1）游离脂肪酸供应过多
2）甘油三酯合成增加
3）脂蛋白合成障碍
4）脂肪酸氧化减少
胆汁淤积
病理变化
单纯淤胆型：肝小叶中心区胆汁淤积，毛细胆管内有胆栓，肝细胞和星状细胞内胆色素沉积，无炎症变化。淤胆伴炎症型: 毛细胆管、肝细胞、星状细胞内有胆汁淤积，以小叶中央区最显著，门脉区有单核或中性细胞浸润，早期嗜酸细胞升高，肝细胞呈气球样变，羽毛样变和灶性坏死等。
诱发药物如氯丙嗪、雌激素、阿米替林、氨苄西林、巴比妥类、卡马西平等
临床表现单纯淤胆型：起病隐袭常无前驱症，无发热、皮疹或嗜酸细胞增高，表现为肝内阻塞性黄疸，转氨酶升高，胆固醇、硷性磷酸酶多正常，停药后黄疸渐消退
黄疸和瘙痒
淤胆伴炎症型:常有发热、畏寒、恶心、腹胀、乏力和皮疹等，随后出现黄疸、搔痒、大便色变浅，肝肿大并压痛。血清结合胆红素、硷性磷酸酶、胆固醇增高，转氨酶中度升高。早期血中嗜酸细胞增高。一般停药后1～4周黄疸消退，少数患者黄疸持续数月至1～2年。临床类似胆汁性肝硬变的表现，但组织学上无胆汁性肝硬变的改变。
机制胆红素正常代谢过程受干扰或阻断，胆管系统细胞膜受损；胆小管管腔不畅;胆管壁细胞膜通透性改变
混合型
诱发药物苯妥英钠、美沙酮、对氨水杨酸、异菸肼、SD、ST、SMP、丙基硫脲嘧啶、他巴唑、苯巴比妥、6-巯基嘌呤、阿的平、对氨苯甲酸、青霉素、先锋霉素、二性霉素。
临床表现有肝细胞损害的症状及黄疸，并有其他器官过敏损害，如皮疹、骨髓和血像改变、间质性心肌炎、肾炎及关节疼痛等。转氨酶升高，硷性磷酸酶增高或正常。
慢性药物性肝病
慢性肝炎型
病理变化肝小叶周围有碎片样坏死和小叶内灶性坏死．嗜酸性小体，汇管区扩大和炎症细胞浸润。小叶界板破坏伴星状细胞肥大，有纤维增生。
诱发药物甲基多巴、异菸肼等，长期服用氨甲喋呤可致肝纤维化，肝硬变。
临床表现乏力、厌食、上腹不适、黄疸、肝脾肿大，可有肝外表现为出血倾向，关节痛、皮肤粘膜病变等，重者发生亚急性肝坏死及肝功能衰竭，可演变成肝硬变，如能及时停药病情可稳定好转。转氨酶，丙种球蛋白升高，抗核抗体、抗平滑肌抗体、抗人体球蛋白试验均可呈阳性
慢性肝内淤胆型
病理变化毛细胆管内有胆栓，但无破坏性病变，肝细胞、星状细胞内有胆色素沉积，小胆管增生和假小胆管形成
临床表现长期梗阻性黄疸，皮肤瘙痒，肝脾肿大。血清胆固醇，硷性磷酸酶，转氨酶升高，大便色浅。如能及时停药黄疸可逐渐消退，一般不发生胆汁性肝硬变。
诱发药物氯丙嗪及磺胺类药物。
肿瘤型
病理变化局部组织的某一个细胞在基因水平上失去对其生长的正常调控，导致其克隆性异常增生而形成的新生物。质地较硬，常有核分裂，巨核细胞。
临床表现常有肝大，有时发生腹腔内出血。同位素检查肝内有占位性病变。
诱发药物羟甲雄酮、甲基睾丸素、庚酸睾丸酮、去氢甲基睾丸素及丙酸睾丸素等；口服避孕药，灰黄霉素等。
其他
(1)无症状的肝肿大：
      有些药物引起肝脏的反应很轻，患者无明显肝病症状，有时仅轻度转氨酶和球蛋白升高。如经常应用苯巴比妥、苯妥英钠、酒精、氨基比林、甲磺丁脲等有药酶诱导作用的药物，可致肝大而无症状
(2)肝静脉血栓形成和肝静脉阻塞综合征：少数人应用避孕药、可损害血管内皮细胞而致本综合征。
(3) 卟啉病、肉芽肿性肝病、紫瘢性肝炎。