【医药学论文】咳喘宁对哮喘大鼠模型中核因子κB和TLR4的影响

 引 言

哮喘是一种儿科常见的反复发作的气喘痰鸣的慢性呼吸道疾病，以发作性喉间痰鸣、喘鸣气急伴口唇发绀为表现的疾患，其发病有明显的季节规律，在寒冷的冬季或是气候多变的季节易于诱发[1]。其发病率进年来呈上升的趋势。支气管哮喘是由多种细胞如气道的炎性细胞（如嗜酸粒细胞、肥大细胞、T淋巴细胞、 elements)参与的气道慢性炎症性疾病。这种慢性炎症导致气道高反应性，通常 自行缓解或经治疗后缓解[2]。近年来，国内外研究发现，全世界支气管哮喘患者约1 亿人，支气管哮喘是儿童时期最常见的呼吸道慢性疾病之一，2000年调查我国0-14岁城市儿童的患病率为0.5%-3.4%[3]。任何年龄层均可诱发哮喘，30%患儿在1岁时有症状，绝大多数的哮喘儿童首次症状在4-5岁前，长期研究指出多半哮喘病患儿在10-20岁时症状消失，但在成人期仍有可能再次被诱发，其中一部分有严重激素依赖并经常住院者约95%转为成人期哮喘，成为严重影响生活质量并危害终生的疾病。

目前治疗哮喘的药物首推糖皮质激素和β2受体激动剂，但哮喘仍是发病率、死亡率逐年上升，且严重威胁小儿生命安全，影响小儿生活质量的常见的、严重的疾病。并且反复的使用糖皮质激素和β2受体激动剂亦存在许多限制临床应用的并发症：如糖皮质激素在诱导体内淋巴细胞凋亡的同时能诱导嗜酸性粒细胞的凋亡。其分子机制可能与AP-1与核因子-κB形成，不直接调控基因表达有关。长期应用可以抑制Thl类CK分泌，促进Th2类CK产生，从而导致免疫失衡，不利于疾病的恢复[4]；β2受体激动剂长期使用容易产生β2受体兴奋性下调，效应降低，甚至加重气道炎症和气道高反应性。目前尚无有效的免疫调节剂。
以往，通过大量的研究，我们曾对其治疗哮喘的机制的现代医学的研究也不少,但欠全面。本论文以此为依据，拟在前期研究基础上，以咳喘宁为被试因素，从动物实验角度来探讨该药对哮喘大鼠NF-κB及TLR4的影响，为咳喘宁口服液的临床应用提供理论支持及实验论证。
本院自制药咳喘宁口服液诸药合用，共奏发表清热、化痰平喘、清除哮喘激发因素、降低气道反应性等功效。咳喘宁口服液在临床上主治或佐治小儿哮喘疗效显著。本课题组对于咳喘宁进行了实验及临床研究。
王孟清、罗银河在此基础上选出120例病毒诱发哮喘患儿，治疗组以咳喘宁治疗，对照组以利巴韦林治疗，按随机原则分成2组，各60名患儿，通过临床研究对哮喘的发病机制进行探讨，表明咳喘宁能显著提高患儿血中IL-12，降低IL-4，其作用明显优于对照组，提示咳喘宁能对病毒诱发哮喘患儿Th亚群产生调节作用，这与哮喘发病机制的经典途径不谋而合[53]，并且提出从干预P13-K、JAKl一STAT6信号转导探讨咳喘宁防治病毒诱发小儿哮喘的新思路[54]，或可通过干预这些信号通路来防治哮喘，并以大鼠为实验模型，对PI3K信号转导进行研究来佐证这一思路[55]。此外，李英进一步证实，哮喘急性发作时，细胞外的增殖分裂信号可能通过STAT6信号转导途径，导致CD4+与CD8+T淋巴细胞的过度增殖分化，咳喘宁通过下调模型大鼠CD4+与CD8+T淋巴细胞内STAT6的表达，纠正哮喘中Th2细胞的过度增殖分化，影响Th2免疫应答优势[56]，从而减少伏痰的产生，达到防治病毒诱发哮喘的目的。
临床上哮喘给药途径较多，雾化吸入疗法能使药物直达气管、支气管树及肺泡的巨大表面而发挥作用，是目前公认的治疗哮喘最佳的给药途径之一，并且雾化吸入给药具有起效迅速、所需剂量小、全身副作用小等优点。我科早期实验表明，五虎汤口服降低小鼠肺组织呼吸道合胞病毒滴度的效果低于雾化吸入，但改善肺部炎症的效果与雾化吸入相等，而剂量仅为雾化的1/10[60]。本实验借鉴前期研究经验采，以咳喘宁为被试因素，从动物实验角度来探讨该药对哮喘大鼠TLR4、核因子-κB的影响，结果表明咳喘宁能有效减少肺泡灌洗中各炎性细胞，控制肺部炎症，再一次证实了咳喘宁治疗哮喘的有效性；TLR4、核因子-κB因子在哮喘大鼠肺组织中高水平表达，咳喘宁治疗后该受体表达水平显著降低，提示哮喘的发生与TLR4、核因子-κB因子高度表达有关，咳喘宁可能通过降低该受体表达水平而控制哮喘，为咳喘宁治疗哮喘提供实验依据，也为临床治疗哮喘提供新的思路，但其具体机制尚不明确，有待进一步深入研究。