【医药学论文】高血压性脑出血凝血酶神经毒性的研究进展

 摘要：高血压性脑出血（hypertensive intracerebral hemorrhage，HICH ）是指在高血压情况下所发生非外伤性的脑实质内出血，并且具有高致残率、高致死率，高患病率三高。一般认为脑出血后损伤主要为血肿占位效应，但经过临床上予以脱水降颅压等治疗，效果较差，尤其无法改善远期神经功能损伤。 脑出血病理机制包括脑出血后血肿占位效应、血肿分解产物和脑组织损伤后释放的血管活性物质等所致的局部脑血流量改变、血肿周围半暗带形成、颅内高压及凝血纤溶系统改变等[1]。近年来研究发现凝血酶对神经组织有损伤作用，并且通过使用凝血酶抑制剂可以有效地改善患者的生活质量，对高血压性脑出血后凝血酶作用及其对远期神经损伤的深入研究可以帮助有效地改善脑出血患者的生活质量。近年来国内外研究人员已将凝血酶在脑出血病中的作用作为研究重点，本文将把凝血酶在脑损伤中的作用机制进行综述。能更加系统的了解凝血酶在HICH后对神经组织的损伤作用。
　　　关键词：脑出血；凝血酶；神经毒性
　　　1高血压性脑出血后凝血酶的产生
　　　在脑出血后，大量凝血酶的产生有两个原因，第一是由于血管破裂，由于血管的破裂，由肝脏产生的凝血酶原被激活转变成凝血酶进入了脑实质；第二是凝血酶在中枢神经系统中也有少量表达，Reymann K.G.的研究[2]表明脑细胞本身也可以产生凝血酶，在脑组织神经元和胶质细胞可以检测到凝血酶原mRNA的表达，并且研究表明在脑出血后，凝血酶原mRNA的表达有一定的上调。并且根据Xi G， Hua Y[3]研究表明基于凝血酶可形成稳定的复合体及脑脊液循环较慢，凝血酶在脑内的消除较为缓慢，正常情况下机体的血液凝固只需要少量的凝血酶作用，由于在脑出血的后大量的凝血酶产生，而凝血酶的消除又极为缓慢，此时大量的凝血酶就会对中枢神经系统产生强大且持续的神经功能损害作用。
　　　2凝血酶的结构、功能和受体
　　　凝血酶（thrombin，IIa）是一拥有三种结合位点的丝氨酸蛋白酶，为激活位点、阴离子结合位点和肝素结合位点。并且凝血酶具有Na+离子诱导的变构酶的特性，经研究凝血酶在血液中有两种构像，即'fast'型和'slow'型，'fast'型对纤维蛋白原、血小板受体PAR1有较高的选择性，负责凝血功能，'slow'型对蛋白质C有较高的催化活性[4]。凝血酶的形成主要在凝血过程起中心作用，包括凝血过程的启动、放大血块的形成和终止。并且通过对纤溶系统的调控而间接影响血块的清除及对损伤组织的修复作用。凝血酶可以通过凝血酶受体介导激活P44/42 MAPKs，在细胞水平上起作用。
　　　3凝血酶在中枢神经系统的双重作用
　　　经过研究证实小剂量凝血酶对神经细胞有保护作用，可以使神经细胞在缺氧、低血糖等情况下免受损伤，并且还有减轻机体的脑水肿程度。促进神经细胞的自我修复。而通过脑出血后的超微结构的研究证实在大量凝血酶的作用下，在不同时期神经组织遭到了不同程度的破坏。部分脑出血患者会出现进行性神经功能恶化，表明血肿周边存在继发性损害。血肿占位压迫造成微循环障碍；血液成分及活性物质释放；脑血流自动调节障碍；再灌注期无再流现象。这种继发性的损害，从局部水肿、缺血到坏死有一个动态的过程。
　　　3.1凝血酶促使神经细胞凋亡
　　　凝血酶诱导的细胞死亡主要为神经细胞的凋亡，而神经细胞的凋亡主要表现为表现为核固缩和断裂，凝血酶可通过激活PRA1受体来传导细胞凋亡信号，现阶段发现有多种传导途径，包括RhoA途径、PKC途径、NMDA途径、MAPK途径、Src激酶途径、PKA途径等，通过这几种途径可促使神经细胞程序性死亡，国内外各种实验也证明了通过相应抑制剂可抑制凝血酶诱导的细胞程序性死亡。
　　　3.2凝血酶参与炎症反应
　　　国内外动物及临床试验均已证明，脑出血后较非出血性脑损伤存在更加明显的炎症反应，脑出血后脑组织出现急性炎症反应，炎性细胞浸润并释放各种炎性因子，由于炎症反应，脑出血后会造成继发性脑损伤，经过人们对脑出血后血肿周围的炎症反应的研究，表明过程非常复杂，各种细胞因子互相交织在一起起作用。 Xue的研究表明，向大鼠纹状体注射凝血酶后炎症细胞数量都明显增加。由于炎症反应的发生也激活了补体系统，而补体系统的激活分为经典途径和旁路替代途径正常情况下通过激活补体系统可以产生很多重要的生物活性物质参与机体的溶解靶细胞的免疫反应，参与炎症反应并扩大炎症反应，并有促进巨噬细胞吞噬功能等作用。 这些研究证明凝血酶可引发脑组织炎性反应。
　　　3.3凝血酶促进脑水肿的形成
　　　 HICH后可以发现患者出现脑水肿的形成，并且脑水肿程度越重，机体的神经损伤越严重，研究者们已经发现血脑屏障的破坏是脑水肿的重要因素之一，随着不断的研究表明，在脑水肿形成的过程中，血脑屏障起着重要的作用，BBB的通透性增高使得脑水肿越严重。脑水肿的形成不是单纯的血肿压迫血管形成，而是由于血肿释放的一些物质引起的脑水肿。HICH后缺血缺氧的情况下，BBB遭到破坏，由于血液与脑组织直接接触，此时造成了脑组织的损伤，这样就造成了脑水肿。有人就提出来不仅在脑缺血性疾病中存在"缺血性半暗带"，在脑出血的患者血肿周围也存在"缺血性半暗带"。这种缺血性存在使得脑水肿加重。但根据各种实验及临床研究得出来的结论不同，尚不能对脑出血的血肿周期存在"半暗带"下定论。但可以肯定的是脑水肿确实与HICH后的脑缺血有关。
　　　4凝血酶抑制剂的应用
　　　 由于人们已经渐渐意识到凝血酶对HICH患者的损害，运用合理的凝血酶抑制剂能够为治疗患者的一个有效方法。 近年来，国内外不断有临床研究，运用凝血酶制剂水蛭素等可改善脑出血后脑水肿的形成，并且根据Wagner KR等人的研究脑包含一种特有的凝血酶抑制因子-蛋白酶连素-1(pro-teasenexin-1，PN-1)，PN-1分子量为44kD，是一种凝血酶高效的特异性抑制物。以后有望提高PN-1活性，可以有效地抑制脑中凝血酶的生成，这样有助于改善ICH患者的生活质量。这些研究均能证明运用凝血酶抑制剂可有效地改善脑出血后的神经功能损伤。
　　　参考文献
　　　[1]张旭东，裴世澄，梁德胜，等.高血压脑出血血肿周围半暗带的超微结构的改变.第四军医大学学报，2003，24:269-271.
　　　[2]赵彦，刘发益. 凝血酶在中枢神经系统中的毒性和保护双重作用[J]. 国外医学生理、病理科学与临床分册，2003，3（1）：70-73
　　　[3]郑国庆.凝血酶在脑出血后的作用[J].心脑血管病防治，2004.4（6）:56-58
　　　[4]丁非凡，王朝燕，代大伟，代亚美.凝血酶在脑出血中的作用机制研究进展[J].中国临床神经科学，2011.19(5):544-550