医药学论文：低氧诱导因子

【摘要】 低氧诱导因子-1α（hypoxia-inducible factor-1α，HIF-1α）的肿瘤表达谱相当广泛；同时HIF-1α在肿瘤的演进中扮演重要角色，表现于肿瘤细胞永生化、基因组不稳定性、肿瘤血管生成、肿瘤细胞能量代谢、肿瘤自分泌生长因子信号转导、肿瘤侵袭转移以及肿瘤耐药等各层面。HIF-1α已被列为肿瘤分子靶向治疗的重要目标蛋白之一。

 

【关键词】 低氧诱导因子-1α；肿瘤转移；分子靶向

 

HIF-1α在肺癌、胃癌、肝癌、肾癌、食道癌、结肠癌、乳腺癌、宫颈癌、卵巢癌、膀胱癌、口咽癌、头颈癌、子宫内膜癌、恶性黑色素瘤、少突神经胶质细胞瘤及星形胶质细胞瘤等肿瘤细胞中均呈异常高表达。近年来，HIF-1α与肿瘤的发生发展、侵袭转移以及肿瘤耐药之间的关系尤为受到关注。基于肿瘤细胞培养及移植肿瘤（tumor xenograft）模型的实验进展在分子病理学层面揭示了HIF-1α在肿瘤演进中扮演的重要角色。

 

1 HIF-1α与肿瘤细胞永生化

 

人类肿瘤细胞永生化需要由TERT基因编码的端粒酶的转录激活。TERT基因的5'端侧翼区（flanking region）存在低氧反应元件（hypoxia response element, HRE），通过与HRE的结合，HIF-1α激活端粒酶转录表达，从而实现细胞的永生化［1，2］。

 

2 HIF-1α与基因组不稳定性

 

与正常体细胞相比，肿瘤细胞对于损伤DNA的修复能力大大降低［3］。DNA错误配对修复系统（mismatch repair, MMR）通过纠正DNA复制错误以及防止非同源DNA间的重组，以保持基因组的完整性。错误配对修复蛋白MutSα为异二聚体，其中一条链由MSH2基因编码而另一条由MSH6基因编码。在非低氧情况下，由SP1、C-Myc及P53蛋白共同构成的复合体控制MSH2和MSH6的转录激活。低氧时，HIF-1α可通过与SP1作用而替代C-Myc及P53，从而抑制MSH2和MSH6基因的转录［4］。另外，跨损伤DNA合成（translesion DNA synthesis, TLS），又称为损伤旁路（damage bypass）是近年来新发现的参与DNA修复的又一机制。TLS包括无错损伤旁路（error-free lesion bypass）及易错损伤旁路（error-prone lesion bypass）；易错损伤旁 路可导致DNA损伤诱导的突变。DNA聚合酶ι（DNA polymerase ι, Pol ι）是易错损伤旁路的重要 参与酶之一，包括乳腺癌在内的多种肿瘤细胞Pol ι呈高表达，而HIF-1α则可诱导Pol ι的生成［5，6］。

 

3 HIF-1α与肿瘤血管生成

 

功能获得（gain-of function）及功能缺失（loss-of –function）的研究均表明，HIF-1α可调控促血管生成因子angiopoietin-1、angiopoietin-2、胎盘生长因子（placental growth factor, PLGF）、血小板源生长因子B（platelet-derived growth factor B, PDGF-B）以及血管上皮生长因子（vascular endothelial growth factor, VEGF）的产生［7］。体外结肠癌细胞实验表明：HIF-1α高表达可增加VEGF产量，促进肿瘤血管生成及移植肿瘤的生长［8］。相反，在体外胃癌细胞的实验中发现：阻断HIF-1α表达可降低VEGF产量，导致肿瘤血管发展缺陷，并抑制移植肿瘤的生长［9］。另外，内皮细胞HIF-1α缺失可导致肿瘤血管生成受抑制［10］。

 

4 HIF-1α与葡萄糖转运及糖酵解

 

如Warburg现象［11］所述：即使在正常氧的条件下，肿瘤细胞的糖代谢依然较正常体细胞活跃。HIF-1α调控葡萄糖转运蛋白GLUT1、GLUT3以及糖酵解酶HK1、HK3、PFKL、ALDA、ALDC、GAPDH、PGK1、PGM、ENO1、PKM、LDHA［12］。在人类乳腺癌细胞实验中发现，HIF-1α与糖代谢活性密切相关［13］。巨噬细胞依赖于糖酵解产生的ATP而维持其功能，HIF-1α缺失的巨噬细胞ATP含量显著减少，同时其参与炎症反应的能力受到极大程度损害［14］。

 

5 HIF-1α与自分泌生长因子信号传导

 

肿瘤细胞的存活与增殖依赖于自分泌信号转导途径-肿瘤细胞自身在分泌生长因子的同时表达生长因子受体。结肠癌细胞表达胰岛素样生长因子-1受体（insulin-like growth factor-1 receptor, IGF-1R）及胰岛素样生长因子-2（insulin-like growth factor-2, IGF-2），而IGF-2是HIF-1α调控基因［15］。结肠癌细胞IGF-1R信号转导可通过PI3K及ERK途径分别激活HIF-1α转录［16］；HIF-1α高表达可增加IGF-2量，加强IGF-1R酪氨酸激酶活性，进一步通过PI3K和ERK途径促进肿瘤细胞的存活与增殖。在肾癌细胞中存在类似的情况。肾癌细胞同时表达表皮生长因子受体（epidermal growth factor receptor, EGFP）及其配体转化生长因子-α（transforming growth factor-α, TGF-α）；而TGF-α是HIF-1α调控基因［17］。在内皮细胞中，HIF-1α在自分泌VEGF-VEGFR信号转导通路中扮演关键角色［10］。