医药学论文：茚地普隆的合成工艺改进

【摘要】 目的 探讨合成茚地普隆的方法。方法 以2-乙酰噻吩为原料，经过DMFDMA缩合反应，羟胺盐酸盐及氨基胍硝酸盐参与的环合反应及N-甲基化反应，乙酸条件回流的环合等共七步反应，合成了目标化合物Indiplon，并对原工艺进行了改进。结果及结论 目标化合物的总收率为40.6%，结构经质谱、核磁共振氢谱及元素分析等确正，本路线反应条件温和，原料来源方便，成本低，适合工业化生产。

 

【关键词】 药物化学;制备;化学合成

 

An improved synthesis method of indilplon

 

【Abstract】 Objective To synthesis indiplon.Methods The synthesis started from commercially available of 2-acetylthiophene and dimethylformamide dimethyl acetal by a sequence of reactions including condensation,cyclization, N-methylation.Rusults and Conclusion The overall yield of the synthesis is 40.6%.This approach is industrially applicable for the production of indiplon characterized by its commercially available starting materials, easy purification processes for the synthetic intermediates and highly overall yield of the final product.

 

【Key words】 medicine chemistry;preparation;chemical synthesis

 

1 合成路线

 

茚地普隆是由美国Neurocrine Bioscience公司研发的治疗失眠的药物，有望于2006年10月份通过美国FDA的批准。目前国内尚无厂家生产。茚地普隆的合成路线有多种，笔者参考文献［1-6］，通过分析比较，选取了一条适合工业化生产的路线，并对其进行了改进，使路线具有反应原料简单易得，反应条件温和，产率高，中间体易纯化，产率高等优点。所有的中间体经过过滤和溶剂洗后，其纯度可达到直接进行下一步的反应的要求，七步总产率高达40.6%。所得产品结构经液质联机、核磁共振氢谱及元素分析等确正。合成路线见图1。 图1 合成线路

 

　　2 实验部分

 

熔点用XT5显微熔点测定仪，温度计未经校正，arian 600MHz核磁共振仪，Agilent 1100 series型液质联机。

 

2.1 β-二甲氨基-1-(2-噻吩基)-2-丙烯-1-酮(2)的制备 1L三口瓶，机械搅拌，加入110ml(1mol)二乙酰基噻吩，267ml(2mol)DMFDMAM,N2保护下回流3hr(油浴113℃)，变为橙黄色 溶液，反应液慢慢变为棕黑色，并有黄色固体析出，TLC监测反应完全。Rf=0.41(乙酸乙酯：正己烷=5:1)将固体滤出，并将反应液倒入1200ml正己烷中，有橙黄色固体析出，得粗产品170g,研碎，用400ml乙醚：二氯甲烷＝10:1的溶液洗2次，得桔黄色固体168.7g，产率93%mp:115.0～116.4℃，LC-MS（ESI）: m/z 182.2(M+H)+。1H NMR δ 2.93(s, 3H), 3.16(s, 3H), 5.63(d, J=12.6Hz，2H), 7.08(q, 1H), 7.48(q, 1H) ,7.64 (q, 1H), 7.85(d, J=12.0Hz，1H)。

 

2.2 5-(2-噻吩基)异噁唑(3)的制备 2L三口瓶中，加入156.6g化合物β-二甲氨基-1-(2-噻吩基)-2-丙烯-1-酮(2)(918mmol)，70.2 g羟胺盐酸盐（1010mmol）， 1000ml甲醇，N2保护下,回流。回流5h后，TLC监测反应完全，Rf=0.42(正已烷:乙酸乙酯=1:1)。减压蒸去甲醇，加入400ml水和400ml二氯甲烷。将水相再用100ml二氯甲烷再萃取一次。二氯甲烷相用50ml×2饱和食盐水洗。蒸去二氯甲烷，得128g油状物。干净。产率：92%。LC-MS（ESI）: m/z 152.1(M+H)+。 1H NMR δ6.38 (d, J=1.5Hz,1H) , 7.11 (q, 1H)7.44 (q, 1H),7.51(q,1H) ,8.25 (d, J=1.8Hz，1H)。

 

2.3 α-［(二甲氨基)亚甲基］-β-酮基-β-2-噻吩丙晴(4)的制备 1L三口瓶，机械搅拌，加入128g化合物5-(2-噻吩基)异噁唑(3)(846mmol)，和238ml(1.78mmol)DMFDMA, N2保护下回流。回流过夜，有固体析出。用250ml×2正已烷洗。250ml×2二氯甲烷：乙醚＝20:1洗。得土黄色固体160.9g固体。产率：92.3%。mp:153.7-155.2℃.LC-MS（ESI）: m/z 207.1(M+H)+。1HNMR δ3.16(s,3H),3.31(s,3H), 3.49(s,3H), 7.11(t,1H) , 7.58(d,J=4.8Hz，1H), 8.04 (s, 1H) , 8.20(d ,J=3.6Hz，1H)。