医药学论文：4-甲氧羰基芬太尼

【摘要】 芬太尼类化合物有很高的镇痛活性，4-甲氧羰基芬太尼是其中镇痛活性最强的化合物，其镇痛活性为吗啡的10031倍，过去的几十年，该类化合物的合成、镇痛活性及构效关系的研究引起了极大的关注，本文综述了4-甲氧羰基芬太尼类化合物的研究进展。

 

　　【关键词】 药物化学；构效关系；综述；4-甲氧羰基芬太尼；合成方法；镇痛活性

 

　　Synthesis and structure-activity reactionship of 4-methoxycarbonyl fentanyl derivatives

 

　　　　【Abstract】 The fentanyl derivatives have powerful analgesic activity.The greatest compound is 4-methoxycarbonyl fentanyl and its analgesic activity is 10031 multiples(morphine=1).In the past several decades，people have great interest in synthesis，analgesic activity and structure-activity relationship of 4-methoxycarbonyl fentanyl derivatives.In this paper，the research progress of 4-methoxycarbonyl fentanyl derivatives was summarized.

 

　　【Key words】 medicinal chemistry; SRA; review; 4-methoxycarbonyl fentanyl; synthesis; analgesic activity

 

　　20世纪60年代初Janssen等首次报道了新型强效镇痛药芬太尼［1］，此后对该类镇痛药的研究及应用受到了极大的重视。2002年俄罗斯在莫斯科轴承厂文化宫解救人质时，就使用了芬太尼类强效镇痛性失能剂。芬太尼是著名的高效麻醉性镇痛药，具有镇痛强度高、作用迅速和持续时间短等特点。芬太尼类化合物是专一性的μ型阿片受体激动剂，早在20世纪90年代中国科学院上海药物研究所对μ型阿片受体激动剂和阿片非成瘾性强效镇痛剂做过大量的研究［2～6］，作为μ型阿片受体的芬太尼类似物近年来国外做过很多研究［7～10］。在芬太尼的3位上引入甲基或在4位上引入酯基、醚基或羰基，均能使镇痛活性大为增加［11～13］，其中3-甲基芬太尼、4-甲氧羰基芬太尼、羟甲芬太尼、卡芬太尼和舒芬太尼等即为这些结构改造系列中的代表性药物。一些4位取代的芬太尼类衍生物，如4-甲氧羰基芬太尼(图1)是镇痛活性最强的类型之一，镇痛活性为吗啡的10031倍［14，15］，本文叙述了过去关于4-甲氧羰基芬太尼类化合物的相关研究进展。

 

　　1 4-甲氧羰基芬太尼类化合物的合成方法

 

　　在过去的几十年，合成了一系列4-甲氧羰基芬太尼类化合物，现将有代表性的合成路线列出如下。

 

　　1.1 卢志英［16］等人以1-苯乙基-4-哌啶酮为主要原料合成了4-甲氧羰基芬太尼 如图2所示，从第二个化合物到目标化合物产率较低，Douglass F.Taber［17］等人对其进行了改进。

 

　　以上两种方法均是以1-苯乙基-4-哌啶酮为主要原料，经过氰胺化、水解及酯化等多步反应得到各自的最终产物，二者在反应过程中起始原料相同，第一步和第二步的反应不同，从而导致最终产物也不同，但它们均为4-甲氧羰基芬太尼类化合物。

 

　　1.2 温素姐［18，19］等人以1-苯乙基-4-哌啶酮盐酸盐为主要原料合成4-甲氧羰基芬太尼类化合物的路线 如图4。

 

　　以1-苯乙基-4-哌啶酮或其盐酸盐为主要原料，经过加成、水解、酯化等多步反应得到各自的最终产物，由于二者第一步和第二步反应不同，导致最终产物也不同。但从1.1和1.2的反应来看，无论以1-苯乙基-4-哌啶酮还是1-苯乙基-4-哌啶酮的盐酸盐为起始原料，只要在第一步反应中使用氰化钾和有机胺反应都会得到类似的产物，第二步在硫酸的条件下水解得到酰胺；如果在第一步反应中使用氰化钾和无机铵反应都会得到相应的环状化合物，第二步在氢氧化钡的条件下水解，直接得到羧酸。

 

　　1.3 易毛［20］等人合成4-甲氧羰基芬太尼的路线 如图5所示。

 

　　1.4 Paul L.Feldman［21，22］等人在前人以1-苄基-4-哌啶酮为主要原料合成1-苯乙基-4-甲氧羰基芬太尼(Scheme Ⅰ)的基础上，进行了适当的改进，使得产率提高，合成路线 如图6。

 

　不使用1-苯乙基-4-哌啶酮为主要原料，易毛等人合成得到4-甲氧羰基芬太尼的卤化盐形式，Paul L.Feldman等人以1-苄基-4-哌啶酮为主要原料最终也得到1-苯乙基-4-甲氧羰基芬太尼，可见合成4-甲氧羰基芬太尼类化合物的方法并不是唯一确定的。

 

　　2 4-甲氧羰基芬太尼类化合物的镇痛活性及其构效关系

 

　　在芬太尼分子中，4位引入某些极性基团（如甲氧羰基、甲氧甲基等）均能导致镇痛活性显著提高，量子化学计算和X光晶体结构研究认为，这些基团引入后提高活性的主要原因是它们改变了分子的构象和活性部位的电子结构从而有利于与受体的结合［23～25］，因而，在4-取代基部位增加新的负电势区域，镇痛活性会增强。4-甲氧羰基芬太尼类化合物中，4位羰基是4-甲氧羰基芬太尼类化合物与阿片受体作用的一个重要活性部位［26］。在哌啶环构象限定的化合物中［27］，其构象与芬太尼晶体结构相一致，哌啶环的活性构象为椅式构象，有人认为1位与4位侧链上的两个苯基是产生强效镇痛活性的重要结构要素之一［19］，4-N-丙酰基中的乙基部位被某些基团取代后也能保持或增强镇痛活性［28］，以下分别讨论改变这三个部位取代基对镇痛活性的影响。