医药学论文：胰腺移植的新进展

世界上第一例胰腺移植(pancreas transplantation)由美国明尼苏达州立大学的Kelly和Lillehei于1966年完成。该手术的成功使得许多胰岛素依赖型糖尿病(IDDM)患者得到了有效的治疗。据推测至2010年全球糖尿病患者预计将超过3.5亿，其中5%～10%的患者将因糖尿病晚期出现的糖尿病肾病、视网膜病变、微血管病变和神经末梢病变等并发症而直接影响生命。胰腺移植能增加患者胰岛素分泌细胞，从而有效地控制血糖，防止和改善糖尿病的并发症，提高生活质量，是治疗IDDM的有效手段［1，2］。目前该手术已被美国糖尿病协会接受为1型糖尿病合并终末期肾病(ESRD)的标准治疗方法。据国际胰腺移植登记中心(IPTR)记录，截至2006年5月全世界共报道胰腺移植手术24000余例。1989年同济医科大学器官移植所开展国内首例胰肾联合移植以来，至2005年已有20多个单位施行胰肾联合移植。
1 适应证
ESRD是胰腺移植的标准适应证，约占移植总数的94%。从理论上讲，为了将糖尿病相关并发症的危害控制到最低，减轻长期治疗下的昂贵经济负担，所有1型糖尿病患者均适宜于胰腺移植。对于糖尿病肾病，美国移植中心建议，当肌酐清除率(CCr)< 40ml/min时实施胰肾联合移植(SPK)；而在欧洲，基于对器官短缺等因素的考虑，大多数移植中心较严格地将CCr< 20ml/min的患者列入胰腺移植的轮候名单［3］。Sollinger在1999年提出的适应证为:(1)肾衰竭(进展期糖尿病肾病或依赖于透析治疗，血肌酐>3mg/dl)；(2)血清C肽浓度下降；(3)较低的心血管疾病风险［没有或轻微的冠心病(运动实验阴性)］；(4)无糖尿病血管并发症，如截肢等；(5)有良好的对PT的心理顺应性；(6)能很好理解PT的复杂性，并能遵从移植后治疗方案。
SPK治疗2型糖尿病合并终末期肾病一度存在较大争议，但其成功病例不乏见报道，近年来，2型糖尿病接受胰腺移植的患者呈增多趋势。2001年2型糖尿病也被美国器官分享网络(UNOS)正式列为适应证之一。
2 手术方式
胰腺移植主要包括单独胰腺移植(pancreas transplantation alone，PTA)、肾移植后胰腺移植(pancreas after kidney transplantation，PAK)和胰肾联合移植(simultaneous pancreaskidney transplantation，SPK)。SPK适用于患尿毒症或终末期前肾病(CCr< 50ml/min)的糖尿病患者。通常胰和肾移植物来自同一个尸体供者，但也可以是尸体全胰和活体肾移植或活体节段胰和肾移植。在SPK受者中HLA的配型对移植胰的存活率的影响不是很大，但在PTA中HLA配型却显得很重要。SPK的优点还包括同时纠正了糖代谢紊乱和尿毒症；胰肾取自同一供体，抗原单一；只需一次手术和一次大剂量免疫抑制剂治疗；移植胰的早期排斥反应可通过移植肾来监测；胰肾免疫保护作用和移植成功率高，移植胰的1年存活率为83%［4］。SPK阻止了移植肾糖尿病肾病的复发，移植肾存活率较单纯肾移植高，所以全世界迄今为止已实施的胰腺移植中约90%采用该术式［5］。PAK是患者先前接受了肾移植(尸体或活体来源)后再移植胰腺，其胰腺和肾移植物分别来自2个供者。PTA受者一般是患尿毒症前的型糖尿病患者，这些患者的糖尿病并发症(增殖型糖尿病视网膜病、自发性糖尿病肾病和微蛋白尿)通常发展很快，呈进行性恶化，且易频繁发生低血糖性昏迷，故胰腺移植对他们来说虽然会出现长期免疫抑制治疗的不良反应，但其生活质量还是明显改善了。
2.1 胰腺外分泌处理方式 目前临床上应用的胰腺外分泌引流术式主要为膀胱外引流(bladder drainage，BD)和空肠内引流(enteric drainage，ED)两种。一般认为BD术式操作方便，近期并发症少，其最明显的优点在于可随时测定尿液淀粉酶的变化而早期诊断排斥反应。然而，BD术式的远期并发症较多，如泌尿系感染、出血、胰液的丧失造成代谢性中毒及脱水。部分患者无法耐受这些泌尿系统和代谢问题的困扰而再次手术改行ED［6］。最近一组报告揭示，BD术后平均15.7个月内改行ED者占15.4%［7］。Wisconsin大学对肠道和膀胱这两种引流方式术后的并发症进行了对比研究，结果显示，泌尿道感染发生率分别为16.0%和67.0%，尿道狭窄、血尿等其他泌尿系并发症的发生率分别为0和20.0%，胰瘘的发生率分别为5.0%和18.0%，腹腔内感染的发生率分别为12.1%和16.4%，胰腺炎的发生率分别为7.3%和3.6%［1］。随着外科手术技术的成熟，ED术式操作并无困难，术后早期并发症并不高于BD术式。尤其在SPK术后，可通过血清肌酐的上升等指标监测排斥反应，胰腺外分泌能力的变化并非是不可缺的指标，因而近年来多数中心以ED术式作为胰腺外分泌引流的主要方式［8］。
2.2 胰腺内分泌处理方式 静脉回流的处理方法主要有经门静脉系统回流(portal venous drainage，PV)和经体循环回流(systemic venous drainage，SV)两种术式，目前国际上使用较多的是SV术式，但该术式是胰岛素直接回流入体循环，未经肝脏代谢，可造成高胰岛素血症，长期高胰岛素血症可引起高脂血症和高胆固醇血症，并可造成动脉硬化。因SV的方式更符合生理，近年来引起了较多的重视。一项回顾性分析显示，PV组移植胰腺的生存率高于传统的SV组，而急性排斥反应发生率则低于后者［9］。然而，最近对UNOS登记的6629例SPK术的回顾性分析显示胰腺内分泌经门静脉引流并无任何潜在的免疫学方面的优势［10］。这些争议提示，对胰腺内分泌的引流方式仍需要进行严格的前瞻性随机对照研究。
3 排斥反应
众所周知，内源性胰岛素水平下降和血糖升高出现相对较晚，对早期诊断和阻止排斥反应常常很困难，临床征象如发热、移植部位触痛、腹痛等均不能特异性地诊断为排斥反应。病理学诊断仍不失为金标准。移植胰腺排斥反应的组织学分级及特点［1］，见表1。