医药学论文：慢性咳嗽的诊疗进展

慢性咳嗽（chronic persistent cough，CPC）是呼吸系统疾病中最常见的主诉之一，是指咳嗽持续超过3周，经检查未能发现明显肺部疾病。由于许多患者仅仅有咳嗽症状，检查难以发现病因方面客观证据，经常延误诊断，自Irwin提出慢性咳嗽解剖学诊断程序，并经不断完善后，CPC的病因确诊率提高至90%以上，且不断有新的病因发现［1］。

　　1 病因和发病机制

　　目前比较一致的病因有咳嗽变异型哮喘（cough variant asthma，CVA）、鼻后滴漏综合征（postnasal drip syndrome，PNDS）、胃食管反流（gastro-esophageal reflux，GER）、嗜酸粒细胞性支气管炎（eosinophilic bronchitis，EB）等，也有学者把药物（如血管紧张素转换酶抑制剂）诱导性咳嗽和心理性咳嗽列在其中。多中心前瞻性研究表明慢性咳嗽32% ～82%为单因素，18%～62%为多因素［2］。国外有关文献［3］统计了1258例慢性咳嗽病因分析显示，慢性鼻炎相关性咳嗽占首位34%，其中包括部分副鼻窦炎在内，其次为不典型哮喘25%，食管病变20%.

　　1.1 PNDS

　　通常指鼻和鼻窦分泌物后滴，反复吸入、刺激咽喉局部反射引起慢性咳嗽，包括各种病因，如慢性鼻炎、过敏性鼻炎、血管舒缩性鼻炎、鼻窦炎、鼻息肉等。因此并非独立性疾病，而称为鼻后滴漏综合征。鼻黏膜可具有同下呼吸道相似的炎症反应，它的感觉神经末梢含有刺激气道感觉神经，增加咳嗽反射敏感性、产生咳嗽的神经肽和神经递质，可能是明显或潜在的鼻、鼻炎分泌物滴入喉或呼吸道，刺激该处的咳嗽感受器或通过神经反射机制使咳嗽反射敏感化［4］。

　　1.2 CVA

　　CVA是以慢性咳嗽为主要临床表现的一种哮喘的潜在形式，临床上主要表现为咳嗽持续或反复发作超过1个月，常伴夜间或清晨发作性咳嗽、痰少，运动后加重，临床无感染表现，或经抗生素较长时间治疗无效，用支气管扩张剂可使咳嗽发作缓解。感染因素、遗传因素、环境与理化因素、某些触发因素包括各种过敏源和物理变化如花粉、尘螨、化学物刺激烟雾、冷空气刺激或运动等［5，6］，咳嗽变异型哮喘的气道改变表现为炎症，即炎性细胞浸润，小血管充血、渗出，支气管黏膜下肥大细胞活化，引起嗜酸粒细胞聚集和支气管黏膜上皮损伤，上皮损伤后上皮细胞脱落，部分基膜增厚，与典型哮喘相似，IgE介绍的Ⅰ型变态反应在咳嗽变异型哮喘的病理方面起重要作用［7］。最近研究发现SP免疫神经反应神经密度在咳嗽变异型哮喘组患者高于典型哮喘组与正常对照组，说明气道感受器神经异常或许与咳嗽受体的高反应性有关，这可能是咳嗽变异型哮喘的病理特征之一［8］。

　　1.3 GER

　　多由于食管下括约肌松弛，胃内容物经食管反流吸入气管所引起的疾病，大量吸入可造成肺吸入综合征、吸入性肺炎、肺脓肿等，长期反复吸入可造成复发性吸入性肺炎、肺纤维化和阻塞性细支气管炎，或仅表现为慢性咳嗽。其机制目前有两种学说：（1）误吸学说，反流的胃内容物吸入到喉或气管支气管树，通过直接刺激喉或大气道的咳嗽感受器或通过迷走神经反射使下呼吸道分泌物增多，再刺激咳嗽感受器或二者兼有产生咳嗽。（2）酸反流学说：盐酸反流到远端食管时，刺激食管的感觉神经末梢，通过：①沿迷走神经传入传出咳嗽中枢；②神经冲动沿迷走神经传出纤维从脑内传到下呼吸道，引起黏液分泌增加或释放神经递质，这些刺激咳嗽感受器；③神经冲动直接传递到气管刺激咳嗽感受器等几种途径引起咳嗽［9］。

　　1.4 EB

　　它作为一个独立的诊断才提出来不久，其病因和发病机制还不太清楚，尽管它常伴有上气道症状，但上气道炎症和上气道高反应性不是其主要特征和发病机制，而其嗜酸粒细胞性气道炎症和细胞因子机制和哮喘相似，但为什么会导致如此不同的病理生理改变，是当前研究的难点。

　　1.5 血管紧张素转换酶抑制剂（ACEI）

　　引起咳嗽的确切机制不清。可能是ACEI阻止内源性激肽降解。ACEI刺激前列腺素类物质合成，ACEI阻止速激肽降解，这些都可以使炎症介质在气道内积聚，刺激咳嗽感受器产生咳嗽。另外ACEI诱发的咳嗽还有一定的遗传易患性。

　　2 诊断

　　CPC并没有严格定义［10］，通常指非常见胸肺部疾病引起的慢性咳嗽，一般要求符合如下条件：（1）干咳作为唯一症状，或主要症状；（2）咳嗽持续3周或以上；（3）胸部影像学检查除外肺内明显病变；（4）能除外吸烟相关性咳嗽；（5）非血管紧张素转换酶抑制剂ACEI诱发者，如未用ACEI类药物或已停用4周以上仍咳嗽者；（6）无近期上呼吸道感染，或治疗8周以上仍咳嗽者，符合上述条件CPC诊断成立。再进一步问病史，围绕 CVA、PNDS、EB、GRE等常见病因选择进一步检查方法。目前有很多诊断检查技术［11］，可根据病情选用如痰液检查、肺量计检查、HRCT扫描、内镜检查等。近年又开展了一些评估气道炎症的检查方法，如导痰进行细胞因子和炎症介质的反复的检查，呼出气NO检查，以及评估气道反应性的气道激发试验等。在临床病史资料提供线索的基础上，合理检查和经验性治疗相结合的方法，是最好的处理策略，如果过分强调全面检查，然后进行治疗，虽然针对性强，但费用昂贵，且患者往往得不到及早治疗。但如果仅仅从经验性治疗，逐步探索诊断，则可能会延误某些疾病的诊断。

　　2.1 PNDS的诊断

　　主要根据患者所述的症状如感觉有东西滴入喉咙，需要清嗓、喉痒、鼻充血和流涕，患者有时主诉声嘶，说话能引起咳嗽，结合鼻咽部检查和X线征象以及治疗效果做出诊断［2］。

　　2.2 CVA诊断标准［12］

　　（1）咳嗽持续反复发作＞1个月，常在夜间和（或）清晨发作，运动后加重；（2）肺功能和X线胸片正常，查体无阳性体征；（3）气道高反应性及可逆性气道阻塞；（4）抗生素和止咳药物无效，支气管扩张剂或糖皮质激素有效，并于停药后短期内复发；（5）有个人过敏史或家族过敏史，变应原试验阳性；（6）除外其他原因引起的慢性咳嗽。

　　2.3 GER

　　GER引起的慢性咳嗽往往伴有剑突下或胸骨后烧灼感、咽喉不适、胃酸反流、口苦，甚至咯出食物，具备上述典型症状，临床诊断并不困难，采用质子泵抑制剂治疗有效，则提供进一步诊断依据，24h食管pH值检测（OPHM）是最敏感的诊断方法，其方法为：利pH梯度法经鼻腔置入食管双电极，分别位于食管括约肌上缘之上5cm和20cm处，连续记录24h食管pH＜4的次数，反流时间＞5min的次数，最长反流时间、立位、卧位pH＜4 的时间占总监测时间的百分比。按Demeester总积分＞14.72视为GER；总各分＜14.72，但上下电极有咳嗽与反流相关概率≥75%视为 CPC与GER相关［13］。此测定对GER诊断有较高敏感性与特异性，但许多GER患者无CPC［14］，其机制需进一步探讨。