医药学论文：肌萎缩侧索硬化症病因学研究进展

关键词： 肌萎缩侧索硬化症 病因学
肌萎缩侧索硬化症（ALS）是一种进行性运动神经元变性疾病，常在病后3～5年内死亡（1，2）。多数国家ALS的患病率为5／10万～7／10万（3），高的可达40／10万，太平洋关岛地区为该病的高发区，我国尚无较准确的统计资料。发病年龄（成人型）20～80岁，平均57岁，男患者倍于女性。据Mulde等（4，5）统计，约5％～10％的ALS为家族性，称为家族性肌萎缩侧索硬化症（FALS），多呈常染色体显性遗传，亦有少部分呈常染色体隐性遗传。散发性和家族性病例的临床表现相似，只是家族性病例起病年龄多早于散发性。近年有报道儿童期起病者，平均发病年龄约为8岁，最小者仅为9个月，儿童期起病者多为常染色体隐性遗传，但其寿命可较长（6）。ALS及FALS的诊断目前主要依赖临床表现及家族史（FALS），辅助检查中肌电图是较为重要的指标。该病目前尚缺乏有效的治疗方法。本病病因至今尚未明了，为此提出了多种可能的病因学说，涉及病毒感染、遗传因素、环境因素及免疫因素等，但这些学说均非结论性，不能很好解释本病发病机制。
很早就提出慢病毒感染学说，但由于始终无确切证据证明ALS病人神经系统内存在慢病毒而几乎被放弃，1985年后该理论再度被提出。脊髓灰质炎病毒对运动神经元有特殊的选择性，似提示ALS可能是一种非典型的脊髓灰质炎病毒感染所致，但至今尚无从病人脑脊髓组织及脑脊液中分离出脊髓灰质炎病毒包涵体的报道。亦有提出人类免疫缺陷病毒（HIV）可能损害脊髓运动神经元及周围神经引起运动神经元病。在动物实验中，应用ALS病人脑脊液组织接种至灵长类动物，经长期观察，未能复制出人类ALS的病理改变，未能证明ALS是慢病毒感染所致（7）。
某些金属如铅、铝、铜等对神经元有一定的毒性。在某些ALS的高发地区水及土壤中的铅含量增高。以铅等金属进行动物中毒实验，发现这些动物可出现类似人类ALS的临床及病理改变，只是除有运动神经元损害外，尚有感觉神经等的损害。此外，在有铜／锌超氧化物歧化酶（Cu／Zn－SOD即SOD－1）基因突变的FALS病人中，由于SOD酶的稳定性下降，体内可能产生过多的Cu和Zn，这些贮积的金属成份可能对神经元有毒性作用（8）。而总的来说，目前尚无足够的证据说明人类ALS是由这些金属中毒所致的。
早在60年代就发现ALS患者血及脑脊液中免疫球蛋白的异常增高，使人们注意到ALS与免疫异常间的关系。近期Duarte等（9）还发现病人血清单克隆免疫球蛋白较正常人明显升高。Zavalishin等（10）也证实ALS病人的血清及脑脊液中有抗神经元结构成份的抗体存在，且脑脊液中的含量高于血清。目前研究较多的是ALS与抗神经节苷脂抗体间的关系，神经节苷脂为嗜酸性糖脂，是神经细胞的一种成份，对神经元的新陈代谢和神经元的电活性起调节作用。采用不同技术，报道约10％～15％ALS患者存在有此抗体，这些患者多为下运动神经元受损明显的患者，且研究显示此抗体滴度似乎与病情严重程度有关，但不能证实ALS与抗体的因果关系。