医药学论文：有关松果腺和褪黑素研究的某些进展

关键词： 松果腺 褪黑素 进展
摘要 自从Lerner（1958）年从牛的松果腺中分离鉴定出褪黑素以来，有关松果腺的研究取得许多重要进展，在光暗周期的影响下松果腺分泌褪黑素具有明显的昼夜节律性，这是生物体与自然环境变化同步的重要环节。此外，褪黑素与机体的生长、发育、成熟和衰老过程密切相关，还具有调节神经内分泌系统和免疫系统的作用。本文简述了有关松果腺及褪黑素的的研究概况及某些进展。

　　松果腺位于脑部，因外形酷似树的球果而得名。就是对于这个小小腺体功能的认识上却最具有神秘的色彩。它曾被奉为人类的"灵魂所在"，又曾被称为动物的"第三只眼"，而至近代又曾一度被现代医学贬为"退化的视觉器官"。早在1917年，Mac cord和Allen就发现了牛的松果腺提取物能使青蛙的皮肤褪色。但直至40年以后，Lerner及其同带们从牛的松果腺中分离并鉴定出褪黑素（松果腺的主要激素：Melatonin，褪黑素），由此开创了松果腺功能研究的新纪元[1，2]。六十年代初期，Axelrod和Weissbach等人确定了由色氨酸合成褪黑素的生化过程，Wurtman等人证实了光照调节褪黑素合成的作用[3，4]。松果腺通过分泌褪黑素的昼夜节律把光照信息转化为化学信号：褪黑素（被称为"表达黑暗的化学信号"）[5]。褪黑素是生物体与自然界环境同步的重要环节。此外，褪黑素的拮抗性激素作用已在啮齿类中得以证实。褪黑素与生物体的生长、发育、成熟和衰老过程密切相关，并对神经内分泌系统和免疫系统具有重要的调节作用。本文拟就有关松果腺和褪黑素的生化合成概况及某些研究进展做一简要介绍。
哺乳类的松果腺位于两侧大脑半球之间，在大鼠，松果腺重约1mg，位于两侧大脑半球与小脑之间的表面上：在人类，松果腺重约100mg，深埋于两侧大脑半球和小脑之间，位于第三脑室的顶端。在低等动物（如鱼类，两栖类及鸟等），松果腺主要具有感光的功能，随着生物的进化过程，松果腺的直接感光成份逐渐退化而增强了内分泌的成份。在哺乳类（包括人类），松果腺已不具有直接感光的能力，其主要功能为一神经内分泌腺[6]。
神经末梢释放去甲肾上腺素（NA）刺激松果腺的α-和β-肾上腺素能受体，β-受体的兴奋活化腺苷酸环化酶导致细胞内，cAMP迅速增加（在大鼠松果腺内cAMP可增加高达60倍），cAMP作为第二信使导致褪黑素合成关键酶：5-羟色胺-N-乙酰基转换酶（sNAT）的活性升高，因而褪黑素合成增加。这就是在黑暗期松果腺细胞内的主要代谢过程。由酚拉明（phenylaphrine,α-受体激动剂）单独兴奋α-受体并不改变细胞内cAMP浓度，但与异丙肾上腺素（β-受体激动剂）单独兴奋β-受体的作用相比，NA兴奋α-受体的作用可增强β-受体兴奋作用而提高cAMP的作用（10-20倍）[8]。
褪黑素的化学本质是一吲哚胺（N-乙酰-5-甲氨基色胺）。体内的褪黑素合成主要产生于松果腺，但也存有极少量的松果腺外褪黑素，如存在视网膜、副泪腺、脑及小肠等[9，10]。
现已对大鼠松果腺内褪黑素的合成途径进行了详尽的研究，松果腺细胞从血液中摄取色胺酸，后者在色氨酸羟化酶的作用下转化为5-羟色氨酸，而后再在脱羧酶的作用下转化为5-羟色胺（5-HT）。在松果腺细胞内5-HT是几种吲哚类化合物的前体，其中褪黑素的合成为一主要生化途径，受5-羟色胺N-位乙酰基转换酶（sNAT）的调控。
羟吲哚氧位甲基转换酶（HIOMT）是褪黑素合成的另一重要催化酶，此酶也存在于松果腺、视网膜及副泪腺，催化N-乙酰-5-羟色胺羟位甲基化而生成褪黑素（N-乙酰-5甲氧基色胺）。HIOMT尚可催化其他5-羟吲哚生成5-甲氧吲哚类。此酶的活性虽无明显的昼夜节律性变化，但显然也接受肾上腺素能的调节，因为去颈上神经节可以导致其活性下降，但机理尚不清[11，13]。
与褪黑素的合成代谢研究相反，褪黑素的分泌机理尚不清楚。一般认为，因褪黑素具有良好的脂溶性，因而它可以非常容易地通过松果腺细胞膜。在褪黑素合成增加和血中褪黑素水平升高之间仅有非常短暂的间隔，这提示褪黑素的快速释放和不具备储存机制，而释放的机理可能是激素的被动弥散[14]。然而，有实验证实褪黑素浓度在静脉窦中呈现波动性变化，据此也可能存在着一种短暂的储存和主动释放褪黑素的机制[5，14]。
褪黑素的分解代谢主要在肝脏和脑进行，其中肝脏是褪黑素的主要降解途径。在肝细胞中，褪黑素在微粒体羟化酶作用下生成6-羟褪黑素（6-OH-melatonin），丧失其生物活性。6-羟褪黑素与硫酸（70-80%）或葡萄糖醛酸（5%）结合排除[15]。在肝脏中也存在少量的褪黑素的去乙酰基和去甲基代谢途径。
褪黑素的代谢产物主要由尿中排出。在大鼠给予14C-褪黑素后24小时尿中排泄70%，粪便中排泄20%。尿中褪黑素的代谢产物主要为：硫酸结合的6-羟褪黑素（70-80%），葡萄糖醛酸结合6-羟褪黑素（5%），犬尿胺（15%）。在尿中的其他排泄方式还有：褪黑素原形（＜1%）和5-甲氧吲哚类（0.5%）[15]。
松果腺产生褪黑素的昼夜节律性具有稳定的特性，同样的褪黑素水平昼夜节律性变动可以分别在血、脑脊液和尿中观察到，并且不受动物的生活方式所支配（昼行或夜行），褪黑素合成总是在夜间增强并与黑暗期持续的时间成正比，因而褪黑素成为机体表达黑暗的化学信号[12，17]。