医药学论文：子宫内膜整合素与不孕症

关键词： 不孕症 整合素 着床 子宫内膜
不孕症是妇科常见病之一，据统计国外的发生率为育龄夫妇的10%～25%，随着助孕技术的广泛开展和不断改进，其治疗成功率不断提高。而令人困惑的是，有近15%～20%的不孕症夫妇最终找不到确切病因[1，2]，而且作为治疗不孕症最终手段的体外受精-胚胎转移（IVF-ET）,其妊娠成功率也只有12%～35%，并随着年龄的增高而下降[3]。另外研究发现[4]，人群中有22%的妊娠在还未临床诊断前发生流产。这些现象使人们对不孕症患者着床方面的的缺陷越来越重视。着床时胚胎和子宫内膜的同步发育与相互配合是很重要的，其中，子宫内膜的接受性又是一个关健性因素，自然成为一个研究热点。由于近年来对细胞粘附分子（cell adhesion moleculars,CAMs），尤其是其中整合素（Integrins ,亦称整联蛋白）的研究不断深入，并不断报道女性生殖系统整合素表达方面的研究成果，使人们对这类分子在着床中所起作用及其与子宫内膜接受性关系的研究发生兴趣，试图通过这方面研究揭示部分不孕症患者的发病机理。本文回顾近年来文献报道的这方面研究成果，并综述如下。
整合素分子是一组由多种穿膜糖蛋白受体组成的家族，其分子结构为：α和β二条链通过非共价健连结在一起的异二聚体分子。这些分子均由3个区域组成，它们是胞外区、穿膜区和胞浆区。其胞外区可以和多种配基结合，包括细胞外基质蛋白（ECM），例如，纤维粘连蛋白（fibronectin，FN）、体外粘连蛋白（vitronectin,VN）、层粘连蛋白（laminin,LM）和胶原蛋白（collagen,CA）等，以及其它细胞表面受体（ICAM-1，VCAM-1等）。许多整合素分子可识别ECM分子上普遍存在的三肽氨基酸顺序，即、RGD顺序[5]。已经发现有12种不同的α链和8种不同的β链，组成约20种不同的整合素分子，根据β链的不同将其分为8个亚族。绝大多数细胞可表达多种整合素分子，而许多整合素分子可在多种细胞表面表达。
二、正常子宫内膜的整合素表达与内膜接受性
Lessay等人的研究较为系统和全面，他们[12]先是采用定性的免疫且化方法，研究发现内膜腺上皮细胞β1整合素表达呈周期特征性（只在分泌期表达），内膜上皮αvβ3（VN受体）的表达也呈周期特征改变，其中β3于月经第20d突然表达于腔上皮和腺上皮。随后[13]，他们采用一组共计53种针对不同整合素分子的单抗，通过半定量的免疫组化方法（HSCORE法），以LH峰值对内膜标本准确定期，对分别采自增生期（月经第7d）、黄体早期（月经第17～18d）和黄体中期（月经第22～23d）内膜标本进行分析，发现在内膜上皮呈周期特征性表达的整合素亚单位是：α1、α4和β3，并着重研究了三者在内膜上皮表达的准确时间，发现它们共同表达的时间间隔为4d（月经第20～24d），它与内膜"着床窗"相吻合，于是认为内膜α4β1（FN受体）和αvβ3可以成为子宫内膜接受性达到最大的时间确定标志，这一结果与他们另一项研究结果一致[14]。
显然，这些在激素及相关因子调节下呈周期特征性表达的整合素分子与胚胎着床过程关系密切。一方面，它们可能参与着床起始时胚胎在子宫内膜表面的定位、粘着过程，因为研究发现[17]，胚胎滋养层细胞能合成oncofetal FN所以内膜α4β1分子可能作为oncofetal fN的受体参与着床过程中对滋养层组织的识别。又如αvβ3可识别VN、FN和osteopontin等ECM分子上的RGD区，而这些ECM分子存在于内膜上皮，并且αvβ3也表达于滋养层细胞表面[18]，因此推测αvβ3及其配基同时参与滋养层组织-内膜的双向识别过程。另一方面，研究发现[19]，如果用针对β1及其相关亚单位的单抗处理蜕膜细胞后，则胚胎着床过程中滋养层细胞的向外派生（outgrowth）受到显著影响，因此，一些整合素分子可能参与调节的着床过程中囊胚的生长及分子，尤其是滋养层细胞的分化，有利于胚胎进一步的植入。