医药学论文：胰岛素非注射给药途径研究的新进展

　　Ph.D Zancong Shen

　　Ph.D Zhang Qiang

　　摘要　进入九十年代后期，随着新技术和新工艺的发展，胰岛素非注射给药系统的研究发展迅速，不少制剂现已进入了临床试验阶段，有希望在最近一两年内上市，从而将给长期蒙受注射痛苦的糖尿病人带来福音。本文重点综述了胰岛素口服、肺部和口腔等非注射给药系统的研究进展。

　　关键词　胰岛素；非注射给药途径；糖尿病治疗

　　糖尿病是位于心血管疾病和癌症之后威胁人类健康的一大疾病。据1998美国糖尿病协会年度报告中指出，目前世界范围内糖尿病患者约为1.35亿人，到2025年，估计糖尿病患者将上升到3亿人，其中发达国家由5100万增加到7200万，增加42%；而发展中国家由8400万跃进到2.28亿人，增幅达170%。在发达国家中，美国糖尿病患者接近1600万，约占美国总人口的5.9%，为此美国每年在预防和治疗糖尿病上约花费1000亿美元左右。我国的糖尿病患病状况也不容乐观。1998年的统计表明，我国有2000多万糖尿病患者，25岁至64岁的人群中发病率为2.5%。随着我国人口的日益老龄化以及现代人生活方式的改变，预防和治疗糖尿病已经引起了广泛的关注。

　　胰岛素是I型和中重度II型糖尿病患者日常治疗中不可缺少的药物。目前市售胰岛素制剂多数为注射剂，长期的注射会给病人带来躯体痛苦和耐受性，这已经是临床上治疗糖尿病被长期困扰的问题。胰岛素非注射给药剂型的开发近二十年来一直在不断地研制探索中，九十年代后期，随着新技术和新工艺的发展，不少胰岛素非注射给药制剂进入了临床试验阶段，从而使该类制剂的开发进入了一个崭新时期。

　　1　口服给药

　　口服给药是所有给药途径中最为方便的一种，其病人依从性最好。但由于胰岛素作为一种蛋白质，在胃肠道内的吸收难以克服酸催化分解、蛋白酶降解以及粘膜穿透性差等屏障，具有生物利用度低下的缺点，因而提高该药物的生物利用度是药剂学家多年来一直在研究克服的难题。目前胰岛素口服制剂的研究主要着重于如下几方面：

　　1.1　微球及毫微球制剂

　　Ramdas等制备了含有海藻酸的壳聚糖微球[1]，包裹胰岛素进行肠道给药，利用海藻酸和壳聚糖的粘附能力增加药物在吸收部位的滞留时间。Nagareya等[2]利用w/o/w方法制备出50μm左右的羟丙基甲基纤维素-醋酸琥珀酸酯(AS-HG)微球，含4%月桂酸和9%胰岛素(包封率达90%)，胰岛素在pH 1.2溶液中不释放， 而在pH 6.8溶液中快速释放。大鼠肠道给药50 u/kg，0.5 小时后即出现明显的降血糖作用。Purdue大学的Lowman等[3]将pH敏感性的聚甲基丙烯酸-g-乙二醇的亲水凝胶制成微球，内含胰岛素，在胃酸环境中凝胶并不膨胀，当到达中性或偏碱性环境的小肠后，凝胶微球开始膨胀，胰岛素被释放出来产生降血糖效果。在正常及糖尿病大鼠身上降血糖作用能持续8小时。

　　1997年Nature杂志发表了Mathlowitz等[4]制备的胰岛素生物溶蚀性毫微球，平均粒径96.7 nm，载体材料为富马酸-乙交酯-丙交酯的共聚物。该毫微球在肠道中具有较强的粘附力，能进入小肠吸收细胞，同时也能被Peyer结摄取而进入淋巴循环。毫微球能保护胰岛素不受酶的降解，同时增加其在吸收部位的滞留时间。大鼠体内的口服糖耐量实验表明，该制剂(20 u给药量)有效地抑制了口服高血糖的形成。

　　1988年法国学者Damge和Couvreur等人[5]首先将聚氰基丙烯酸烷基酯为材料制备胰岛素毫微囊并获得成功。给予大鼠口服12.5 u/kg或50 u/kg胰岛素毫微囊，可分别降低血糖水平至50-60%达6-20天，在健康及糖尿病狗身上药效上长达6-8天。关于该制剂长时间的药效作用机理，最近清华大学的郑昌学等 [6]通过抗体捕捉实验，认为胰岛素是借助于共价键的作用被牢牢吸附于毫微囊表面，因而产生极慢的释放作用。但是后来Couveur等人[7]却认为在制备毫微囊的过程中，胰岛素其实并没有与氰基丙烯酸异丁酯产生相互作用，也没有被共价结合到毫微囊的表面，而是被包裹在内核的油相。张强等[8]改进了毫微囊的制备方法，通过乳液聚合法制备出胰岛素的氰基丙烯酸正丁基酯毫微球，药物包封率达到75%左右。该胰岛素毫微球降糖效果维持12小时，比毫微囊的作用要迅速得多，可见毫微囊和毫微球对胰岛素的释放控制有很大差异。

　　1.2　胰岛素脂质体

　　通过改变脂质体的成份来提高胰岛素的生物利用度或作用时间是近年来的研究热点。Muramatsu等[9]将二棕榈酰磷酯酰胆碱(DPPC)和豆甾醇取代胆固醇制得脂质体，胰岛素的包封率最高达到33%。以80 u/kg的剂量口服给予正常大鼠，结果报道给药21小时后以DPPC：豆甾醇(7：4)的组分制备的脂质体的降血糖作用最明显，生物利用度可高达31.6%。Iwanaga等[10]将脂质体表面包裹PEG-2000或粘液素(mucin)。与未经表面处理的脂质体相比，PEG-2000包裹的胰岛素脂质体在小肠内的驻留时间明显延长，而经粘液素处理的脂质体在胃内驻留时间延长，在肠道内驻留时间没有改变。

　　沈阳药科大学最近研制了胰岛素微粒剂。他们将胰岛素与明胶形成复合物后，通过高速匀浆分散法制备成脂质体，经过冷冻干燥和过筛等处理得到微粒剂。糖尿病小鼠，大鼠，高血糖家兔的降糖实验表明，小鼠灌胃8 u/kg，降糖百分率为33%，4 u/kg降糖百分率为21%；13 u/kg的剂量使肾上腺素注射后家兔的一过性高血糖趋于正常水平。在正常狗身上，2.7 u/kg的胰岛素微粒剂即引起明显的血糖下降(>20%)。此制剂不含蛋白酶抑制剂，辅料无毒，有较大的临床应用前景。

　　1.3 胰岛素微乳及油制剂 　　微乳作为口服胰岛素载体具有粒径细小和渗透能力强的特点，可保护胰岛素在胃肠道中不受酸和酶的破坏，同时可模拟食物中乳糜微粒的成分被吸收进入淋巴系统，最终进入血液循环。Cortecs公司开发的胰岛素微乳制剂在水相中含胰岛素和蛋白酶抑制剂，油相中含胆固醇、磷酯和游离脂肪酸。口服后药物可被上皮细胞吸收，按1 u/kg剂量对3例IDDM病人给药，血糖均见明显下降。