医药学论文：治疗先天性长QT综合征的新途径

关键词： 长QT综合征（LQTS） 治疗 分子损伤 变异基因
我们强调把长QT综合征（LQTS）作为一个范例的重要原因，一方面是它使我们懂得多种机制可导致几乎相同的心电图和临床终点，因此，即使在较为相同的疾病中，确定其分子机制可解释不同的治疗反应；另一方面是可能具有广泛应用价值的两种靶水平概念，即"触发靶"和"底质靶"。例如，β-阻滞剂的作用是通过抑制心律失常的触发机制，而慢心律这类药物可能是通过直接纠正不正常的通道功能使引起疾病的底质发生改变而起作用的。
至少可能有6个染色体的位点（染色体3、4、7、11、21、和尚属未知的第6位点），与LQTS有关。其中的4个位点已被确定为变异基因。LQT1在11位点染色体（最常见的形式）是由KvLQT1变异致病的，这些蛋白质产物是慢活动外向钾电流（Iks）的一个重要成分；LQT2是因染色体7位点上的HERG变异引起，这种基因把延迟整流器的快速成分（Ikr）编码；LQT3是因染色体3位点上钠通道基因SCN5A的变异所致；LQT5是因染色体21位点上KcNE1中的蛋白质产物（mink）的变异引起的，mink与KvLQT1集合形成Iks。
HERG的损伤减少3K+（Ikr）的外向电流。SCN5A损伤增加了内向平台Na+电流；而KvLQT1损伤减少外向K+（Iks）电流。这三类损伤均延长了LQTS的心脏动作电位。在对这些通道的每一个不同变异进行的系统研究中，如在非洲蟾蜍卵母细胞可以观察离子流中的一系列异常范围，提示疾病的临床表现并非只是依赖受影响的基因，还取决于特殊的变异。例如，在LQT2中，HERG缺损使Ikr减少了50%～100%，就取决于这种特殊的变异。在LQT3中，钠通道的失活不正常，在整个平台期中由于通道的开放较迟而形成了一个小的持续内向钠离子流。
几种离子通道基因中每个基因的不同变异均能引起LQTS，这一发现不仅有助于解释临床综合征表现的多样性，而且指明了基因特异性治疗。虽然特殊的基因变异与其相关的临床表现研究还处于初级阶段，但也获得了许多重要发现。首先，在LQT1和LQT2病人中，仅仅只是进行适度的锻炼，就可以使QT间期缩短，而在LQT3的病人中，则显示超常缩短。其次，在LQT1病人可以由肾上腺素能应激引起尖端扭转型室速，LQT3病人通常在静息时这种发作较为频繁。LQT2则介于两者之间。第三，离体研究表明，LQT3中异常延缓的钠通道开放，可被美西律或利多卡因所防止。因此，这些制剂或对这种异常的钠通道非失活成份更为特效的药物可使LQT3和QT间期恢复正常。有限的临床资料指出，美西律可以明显缩短LQT3病人的QT间期（而对LQT1或LQT2则缩短较小）。虽然也可能有例外的情况，但美西律能否减少在LQT3的心律失常、晕厥、和猝死的发生率尚待肯定。第四，Ikr的一个重要生理特性是细胞外钾增高时钾离子流增加。这个发现提高了LQT2"损伤特异性"治疗的可能性。的确，近来研究证明在LQT2中，QT延长能被补钾纠正。推测增加剩余正常功能HERG通道钾电导性或增加其它外向电流如Ikr是会有效的。