医药学论文：激活的蛋白C抵抗与妊娠高血压综合征

关键词： 激活的蛋白C抵抗 因子V Leiden突变 妊娠高血压综述征
妊娠高血压综合征(简称妊高征)是妊娠特有的危害性严重的并发症。人们对它进行了大量研究并不断取得新的进展，尽管如此，目前对其确切病因仍然未明。本文就激活的蛋白C抵抗与妊高征的关系作一综述。
蛋白C(protein C)是一种糖蛋白，合成于肝脏，分子量为62000dal。它是一种维生素K依赖性的酶原(zymogen)，在凝血酶--血栓调节蛋白复合物(thrombin-- thrombomodulin complex)的作用下被激活。激活的蛋白C(activated protein C，APC)是凝血因子Va及VIIIa的生理性抑制因子，在蛋白S(protein s)存在时，APC选择性地裂凝血因子Va 及VIIIa，从而发挥了抗凝血作用。APC还可通过对纤溶抑制物的灭活作用而激活纤溶系统。通过这种机制，纤溶酶原激活物受到保护而未被抑制，从而使纤溶酶原转变为纤溶酶，继而消化血凝块中的纤维蛋白。蛋白C系统的抗凝特性严格制约了血栓形成[1,2]。
APC抵抗（activated protein C resistance ）是近5年才发现的新事物。1993年Dahlhack等首次对APC抵抗进行描述。认为家庭性血栓栓塞性疾病的发病机制是以对APC的抗凝反应差为特征。在健康人血中加入外源性APC后，部分凝血激酶时间(partial thromboplastin time，PTT)就延长，因为凝血因子Va及VIIIa被APC所灭活；某些病人的PTT并不能因为加入APC而延长，证明有一种APC抵抗表型存在[3]。现已知道，APC抵抗的分子基础是病人的凝血因子V基因发生突变(factor v Leiden mutation)，即在1691核苷酸处发生了单个核苷酸替换(G→A)，引起因子V分子中506处的精氨酸(arginine，A)被谷气氨酸胺(glutamine，G)所取代。这种突变的因子Va对APC的裂解作用产生了抵抗，但仍保持原有的促凝血活性，从而使血栓形成的危险性明显升高[4～9]。据估计，约90％APC抵抗的病例是由于凝血因子V leiden突变引起的[7]。在普通人群中因子V Leiden突变携带率为2％～4％[10]；而在血栓形成体质的病人中，APC抵抗的检出率高达52％～64％[11]。
资料表明，APC抵抗是静脉血栓形成的最主要的遗传病因[12]，也可以说因子V leiden突变是血栓形成最常见的遗传因素[2,7]。在深静脉血栓的病人中，APC抵抗发生率为21％，比对照组升高了7倍[10]。在妊娠合并血栓病例中，几乎半数的病人携带有突变的因子V[13]。Hallak等最近报道，在妊娠期及产褥期发生深静脉血栓、肺梗塞、短暂性缺血中风及脑血管意外的15例病人中，有7例（6.6％）呈APC抵抗。所有APC抵抗阳性的病例(7)都存在静脉血栓性病变，深静脉血栓及肺梗塞等；相反，在APC抵抗阴性的8例病人中，只有2例存在静脉血栓，其余6例患有短暂性缺血中风或脑血管意外。在有静脉血栓的病人中，APC抵抗（因子V leiden突变）发病率为78％(7/9例)。因此，可以认为因子V Leiden突变与孕妇血栓形成有关[1]。口服药物避孕合并血栓形成的妇女，APC抵抗发生率也高达30％。在使用口服药物避孕的育龄妇女中，因子V leiden突变携带者比非携带者发生静脉血栓率高10倍。可见APC抵抗使妊娠及口服药物避孕者发生血栓形成的危险性明显升高[1,14,15]。
妊高征是妊娠特有的并发症，凝血功能异常在其病理生理学背景的构成比中大于30％[16]。自50年代开始，即有大量的光镜及电镜检查证明了妊高征病人的多系统器官中存在纤维蛋白沉积及血小板血栓形成。虽然任何血管都可能血栓的影响，但其中的胎盘螺旋动脉内血栓形成与子痫前期(precclampsin)的关系特别密切。