医药学论文：胰岛素非注射给药的研究进展

　胰岛素（INS）是目前治疗胰岛素依赖型糖尿病（IDDM）的主要药物，属多肽类药物，分子量大，半衰期短，脂溶性差，不易透过生物膜，长期以来一直以注射给药为主，不仅用药不便而且会出现注射部位炎症，硬结等副作用及耐药性，为此，国内外学者一直致力于INS非注射给药剂型的开发与研制，如口服、鼻腔、肺部、直肠、透皮制剂等，并已在这些方面作出了一些成绩。现就近年来的有关研究动态做一简要综述。

　　1　口服给药

　　游离的INS口服无效是由于①INS易被胃肠道中的酶水解失活，②INS分子量大超过6000，很难透过胃肠道上皮细胞，③肝脏首过效应。因此需要对INS加以保护及促进吸收才能使口服成为可能。目前常用的技术手段和剂型如下。

　　1.1　制成微囊、毫微囊或纳米颗粒

　　Damage[1]等报道分别给予大鼠口服12.5和50IUkg-1INS微囊，可分别降低血糖水平至50-60%，达6d和20d。对糖尿病模型大鼠及糖尿病狗依次不同剂量一次口服氰基丙烯酸酯包裹的INS微囊，可维持1-3周的降糖效果，INS可在小肠各部位吸收，其吸收大小顺序为：回肠>空肠>十二指肠>结肠[2]。杨彩哲等[3]也报道给糖尿病大鼠一次口服120IUkg-1的氰基丙烯酸酯毫微囊乳液，给药后第1d血糖下降，第2d降至正常，维持正常血糖3d，降糖幅度达90%。

　　张强等[4]用氰基丙烯酸烷基酯包裹INS，制成INS毫微球，比较了INS溶液皮下给药和INS毫微球口服的降糖效果，结果表明INS毫微球口服后降血糖速度低于皮下给药，但作用持续时间较长，血糖水平相对较为稳定，相对生物利用度为7.58%。之后[5]又改进了配方，比较两种INS毫微球的降糖作用，其生物利用度分别为27.86%和28.56%。毫微球增加INS吸收的机制已明确的有两点：一是小于500nm的NP可以在肠道的派尔淋巴集结（Peyer's patches）中累积，并以完整的结构通过淋巴结集中的M细胞，将药物释放到循环中去[6]，其次是由于INS分子结合于毫微球，INS受到NP的保护，与蛋白水解酶的接触机会大大下降，从而增加了吸收的机会[7]。

　　段明显等[8]证明大部分INS分子（80%）是通过共价结合方式与形成的NP紧密相连，处于包裹颗粒的表面，对蛋白水解酶的降解有一定抵抗作用，且证明了包裹颗粒被消化道直接吸收的可能性。

　　1.2　制成脂质体

　　修志龙等[9]将INS包封脂质体内，体外实验证实INS与脂质体结合或混合后均能抗胃蛋白酶、胰蛋白酶和α-麋蛋白酶，小鼠口服用卵磷脂或磷脂酰肌醇包制的直径为20-100nm的INS脂质体后呈现的生物有效性约为皮下注射的一半。实验表明卵磷脂-胆固醇（7：2）配比包封INS降糖效果较好。

　　1.3　制成乳剂、微乳

　　Cortes公司开发了INS微乳制剂，其水相中含INS及蛋白酶抑制剂，油相中含胆固醇，磷脂和游离脂肪酸，口服后药物可被肠上皮细胞吸收，按1IUkg-1剂量给3例患者服用，血糖均明显下降[10]。吴琼珠等[11]将INS制成复乳，给小鼠灌胃进行降糖实验研究，在3组糖尿病小鼠中，第1、2组分别给予70IUkg-1的复乳和INS水溶液，第3组皮下注射2.5IUkg-1的INS生理盐水溶液，结果发现第1、2组在给药后40min内血糖差异显著，且复乳组与注射组疗效相当。孔艳等[12]将50UINS与200mg甘氨胆酸（SGC）、300mg脂肪酸制成去溶剂化乳剂，给家兔口服结果显示SGC与硬脂酸对INS的吸收有明显的协同作用，且棕榈酸的协同作用大于硬脂酸和脂肪酸。

　　1. 4　结肠定向给药

　　Saffran等[13]选用能被结肠微生物降解的偶氮化合物对胰岛素微丸进行包衣，并加入水杨酸类做吸收促进剂，结果发现，微丸口服后可有效避免胃及小肠的酶破坏，顺利进入结肠上部，衣层降解药物释放吸收，并产生明显的降糖作用。

　　1．5增加口服INS制剂吸收的措施

　　可通过包肠溶衣（Eudragit L-100）,加蛋白酶抑制剂[14]（如胆酸钠）和黏膜促吸收剂（10%的水杨酸盐）[12]，提高生物利用度。

　　2 鼻腔给药

　　鼻黏膜内血管丰富，黏膜上蛋白酶含量也比胃肠道中的少，减少了INS被酶破坏失活，提高了药物的生物利用度。许多药动学研究表明鼻黏膜吸收INS的机制与体内内源性的INS释放极为相似，为鼻腔INS给药提供了理论依据。

　　鼻腔给药需要加入吸收促进剂，如胆酸盐、月桂醇酯等才能增加吸收效果。这些吸收促进剂可暂时改变鼻腔黏膜的通透性，从而提高药物吸收率。William等[15]以牛磺二褐霉酸钠为吸收促进剂，制成的INS滴鼻液、液体喷雾剂及粉末气雾剂相对同剂量静脉给药的生物利用度分别为5.7%、37.4%、37.8%。认为粉末气雾剂是最佳剂型，其达峰时间为5-15min，维持疗效90min，且粉末的固体状态有利于INS的化学稳定性。

　　陈春霞等[16]以1%甘珀酸钠为吸收促进剂，制成INS气雾剂给糖尿病大鼠鼻腔给药，60min血糖下降约50%，并维持疗效达3h。刘素筠等[17]以氮酮为透皮促进剂，大鼠鼻黏膜给予含1%氮酮的INS溶液均有显著降糖作用，说明氮酮可促进INS透过鼻黏膜屏障，且降糖作用持续时间长。

　　Schipper等[18]发现DM-β-CD对INS溶液在兔和大鼠鼻腔给药的促进性有显著不同，大鼠给药出现了显著的INS吸收，并伴发有强烈的低血糖反映，而在兔身上则表现不明显，说明β-CD衍生物对不同物种表现出不同效应。另一方面当鼻腔给予含DM-β-CD的粉末剂时，兔的血糖浓度最大降低50%，粉末给药绝对生物利用度是13 4%，而溶液剂为1 1%。

　　Pollion等[19]发现皂树皂甙极其衍生物也有促进INS大鼠鼻腔吸收的作用，而且这种作用是剂量依赖性的。　　　　Takenaga等[20]发现当INS 与苯乙烯磺酸钠阴离子型树脂或苯乙烯-二乙烯苯聚合物非离子树脂混合后兔鼻腔给药，呈现出吸收增强的作用，而聚丙烯非离子树脂和考来烯胺阳离子树脂不具有促吸收作用。

　　Ando等[21]发现豆甾醇混合物（SS）和类固醇糖苷混合物（SG）分别对INS的兔鼻腔吸收也有促进作用。体外研究表明SS和SG对兔鼻腔黏膜的脂质有一定作用。Callens等[22]考察了鼓式干燥蜡质玉米淀粉（DDWM），麦芽糖糊精和Carbopol 974P不同配比对INS兔鼻腔黏膜吸收的影响。结果表明，在制得的INS粉末中DDWM（5%）和Carbopol 　　　　974P（10%）促吸收效果最好，而且随Carbopol 974P的含量下降，促吸收效果也下降。另外，INS与附加剂粉末的配比对降糖效果也有影响。