医药学论文：谈糖尿病创面难愈机制的研究进展

1 信号转导通路
创面的愈合需要多种细胞、细胞因子和细胞外基质等因素的共同参与。各因素通过细胞因子相互作用，共同协调，构成一个复杂的生物网络。任何一种细胞因子的缺乏都可能导致创面不愈或愈合延迟。同时，细胞因子与靶细胞受体间信号转导"失耦联"以及多种因子间网络调节"失控"也可能是导致创面不愈的关键因素。
TGFβ有β1～β5五个亚型，哺乳动物体内，TGFβ13是主要的三种，其中又以TGFβ1占大多数。smad蛋白家族是把TGFβ与其受体结合后产生的信号从胞质传导到细胞核内的中介分子，各类smad蛋白相互联系制约，并通过不同途径参与TGFβ的信号转导。
TGFβ1可以促进成纤维细胞的迁移、增殖，强烈趋化成纤维细胞和炎性细胞，抑制上皮细胞生长但加速血管形成，可以通过刺激成纤维细胞合成胶原等细胞外基质、抑制基质蛋白酶活性并增强胶原酶抑制剂的表达来调节ECM蛋白的表达，在创面愈合的早期TGFβ1即被释放，伤后5～7 d呈现第二个高峰。伤口愈合过程中内源性Smad3的表达、激活与炎症反应的启动、结束及胶原合成密切相关。
糖尿病患者溃疡区TGFβ1正常的伤后上调反应缺失，而TGFβ3却表达上调，可以部分地解释其慢性难愈创面的特点；Chesnoy等［1］通过糖尿病小鼠创面皮内注射质粒DNA来转染TGFβ1基因发现：创面的细胞增殖率和细胞外新生基质的密度、有序性排列比对照组明显提高，且愈合时间可提前约50％。
Ras信号通路在糖尿病创面愈合延迟或不愈病理机制中扮演着重要的角色，并逐渐成为研究的热点。Ras信号通路包括如下几部分(1)细胞外生长因子与受体偶联；(2)受体二聚化激活；(3)丝裂原活性蛋白激酶(MAPK)级联反应；(4)核内活化蛋白1(AP1)激活；(5)基因的转录和表达。
信号转导的复杂网络需要传递信号分子精确的时空排列，当脱离原本正常的细胞环境，许多转信号分子就杂乱的相互作用。初步研究认为高糖抑制Ras信号途径受体和其中的关键激酶Ras、Raf的磷酸化活化［2］，信号分子表达异常，细胞周期停滞于G0、G1期，细胞增殖的乏力可能促发凋亡，增生细胞减少，凋亡细胞增多显然会破坏创面愈合，可能是通路失活的主要原因。