【医学论文】肝疏泄不及深层机制探索___经前期综合征肝气郁证脑区定位研究

 提 要

目的:情志病证的发病率日益增高，严重影响了人们的生活质量和工作状态。心理因素特别是情绪因素与疾病和健康的关系已成为医学、心理学界共同关注的问题。中医学认为肝主疏泄，调畅气机。因此，肝在情绪调节方便发挥着重要作用。肝失疏泄与情志病证的发病有着密切的联系。但是，肝是如何发挥其主疏泄的功能的呢？一直以来困扰着学术界。我们及相关研究显示：肝疏泄失常所致肝气郁证发病关键环节在脑中枢，但具体哪些脑区尚不清楚。因此，本课题率先以肝疏泄失常所致典型病证PMS肝气郁证进行脑中枢功能定位研究，依据研究发现检验我们团队提出的"肝主疏泄脑中枢功能定位及其调控机制"新科学假说，为创新肝主疏泄调畅情志理论增添新认识，提供新证据。
结果:病例组13人，对照组15人。均为山东中医药大学在校女大学生，在年龄、性别及受教育年限等方面无差异。病例组和对照组的所有受试者均按照扫描要求完成全部实验任务，采集的数据全部有效。
任务态：病例组负性情绪图片任务激活增强的脑区：左侧中央前回，额上、中、下回后部（BA 6）,右侧岛盖部额下回，顶上小叶后部（BA 7），双侧中央后回，左侧缘上回，顶下小叶，缘上回（BA 40），双侧楔前叶，顶叶内侧面，23区背侧上的上后扣带皮层（BA 31），右侧枕上回，双侧距状裂周围皮层，双侧楔叶，枕叶距状裂上下周围的皮质（BA 18、BA 19），双侧颞上回，双侧颞中回，右侧颞极：颞上回，双侧颞横回，Frontal-Temporal Space，压后扣带皮质（BA 30），颞横回（BA 41），颞上回（BA 22），双侧脑岛，岛皮层（BA 13），右侧中央沟盖，额、顶叶中央前后回下部的中央下区（BA 43）。
结论:通过本研究发现与经前期综合征肝气郁证相关的脑区是：
2.颞叶：右侧颞下回，右侧梭状回, brodmann area 37
4.岛叶：右侧脑岛
6.小脑：小脑山顶，小脑前叶，小脑结节小脑扁桃体
关键词：BOLD功能磁共振成像；经前期综合征；肝气郁证

引 言
中医学理论认为，肝主疏泄，调节气机，能够促进气血津液的正常运行，是集体处于协调状态，保持不病；若肝疏泄功能失常，致太过或不及，机体肝气上逆或肝气郁结，则出现病态。
但是，肝是如何发挥其疏泄功能的呢？
经前期综合征是肝疏泄失常典型情志病证，大多数医家认为经前期综合征的主要病机是脏腑功能失调，从肝论治肝失疏泄导致的情绪症状得到临床医者的认可[9]。抑郁与疾病发生较为密切，我们的前期研究表明[10]，经前期综合征中肝气郁证占27.5%，以经前抑郁为主要情绪表现。

第一章 经前期综合征肝气郁证研究进展
中医学古典医籍中没有经前期综合征这一病名记载,但根据其不同症状,分别有经行身痛、经行头痛、经行眩晕、经行乳房胀痛、经行浮肿、经行泄泻、经行情志异常等,属于中医学"月经前后诸证"之范畴。
PMS的临床症状主要包括[11]：精神情绪症状,液体潴留症状,食欲增加等。
PMS影响女性正常生活和工作，严重者造成犯罪等恶性行为，危害社会治安。所以应当积极预防和治疗PMS。
经前期综合征肝气郁证的动物实验方面的研究，课题组多年来做了一系列的工作，取得了良好的成果。
PMS肝气郁证大鼠模型有慢性束缚应激造模法与居住入侵法两种[12]，后一种方法能有效模拟人经前抑郁及经后抑郁消失状态，但是需要继续摸索其稳定性。
PMS肝气郁证模型组[13]（郁模组）海马整体、 CA1、CA3 区内 ERα和 ERβ 蛋白水平，以及与雌激素结合活性[14-15]升高。加入郁模组血清的大鼠海马原代神经细胞中，MAO-A 表达较正常大鼠升高[16-17]，5-HT1AR、SERT 表达降低；海马 MAOA mRNA 及蛋白表达升高[18],海马 5-HT3B受体 mRNA 水平和蛋白表达水平[19]都升高，5-HT 含量下降。由上述大鼠实验可知，海马Glu、GABA比值异常，ERα和 ERβ 蛋白水平、以及与雌激素结合活性升高，MAO-A、SERT、5-HT1AR表达异常、MAOA mRNA 及蛋白表达降低，5-HT3B受体 mRNA 水平和蛋白表达水平升高等可能是PMS肝气郁证的发病微观机制。
PMS肝气郁证的发病还可能和大脑皮质与外周血的变化有关。郁模组大鼠给药（经前舒颗粒）后 [25],大脑皮层中，雌激素受体的mRNA、蛋白，表达降低，额叶皮质、海马5-HT1A受体，结合活性下调[26]；大鼠血清中 E2、P 含量，较正常组降低[27]，这与中枢内激素变化相反；大鼠血清，EM-1、EM-2含量下降[28]。
1.2经前期综合征肝气郁证猕猴实验
2 经前期综合征肝气郁证人群和临床研究
2.1人群流行病学调研
3 问题与展望
和前期课题组对经前期肝气逆证脑中枢定位研究相比，PMS肝气郁证组结果不够理想。可能和肝气郁证患者是由于长期处于温和的刺激导致发病有关。而且肝气郁证患者任务态，我们选用的是国际情感图片库中的负性情绪图片，未选用具有针对性的抑郁情绪图片，诱发出的情绪虽然主要为抑郁情绪，但是尚有其他负性情绪被诱发，这也可能是肝气郁证患者激活脑区结果未达到预期效果的原因。
3.2样本量较小，患者职业范围小，年龄段局限，难以形成规模推广
综合受试者职业范围及年龄两个方面考虑，本实验的研究成果难以大面积推广应用，需要后续扩大人群范围，放大受试者年龄跨度，比如研究观察30-45岁患者，从而得到更有力的数据，明确经前期综合征肝气郁证的脑功能定位，进而获得肝主疏泄脑中枢调控机制。
本实验仅是对经前期综合征肝气郁证患者进行了脑中枢功能定位研究，尚未进行脑网络功能连接分析。下一步研究应该着手这一问题进行深入探索，从而为阐释肝主疏泄调畅情志的脑中枢调控机制提供证据。